JACS:路易斯酸催化的苄基氟化物与重氮酯的C-F键插入反应

发布网友发布时间：2024-10-24 17:27

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二氧化碳有机氟化合物在药物化学和农业化学中具有独特性质，氟官能团的引入为构建含氟化合物提供了高效手段。然而，碳原子插入C-F键的反应鲜见报道，这主要由于消除的F-离子的稳定性和F-金属键的形成在热力学上有利于C-F键断裂，但这也抑制了C-F键重新形成，使C-F插入过程复杂。以往仅有两例关于向C-F键中插入C-N单元的文献报道，且一例涉及P(V)催化的炔烃插入酰氟C-F键的反应。化学家们尚未发展出单碳插入C-F键的方法。大阪大学的Yoshihiro Nishimoto和Makoto Yasuda团队克服了这一挑战，他们报道了BF3催化的苄基氟化物与重氮酯的C-F键插入反应，实现了高非对映选择性地生成高苄基氟化物，这是首次C-F键插入单碳原子的实例。BF3/BF4-催化体系成功地介导了C-F键的断裂和重新形成以完成形式的C-F插入，相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

受此启发，作者设想将该反应拓展至苄基氟化物，以合成复杂的有机氟化合物。在InI3/Me3SiBr体系下，氟化苄1a与重氮酯2a为底物的初始研究并未产生预期产物。然而，当使用BF3·OEt2作为催化剂时，反应出人意料地以33%的收率和中等的非对映选择性得到C1-F插入产物4aa，而没有生成C1−C2插入产物。在一系列路易斯酸优化后，发现以PhCl为溶剂，反应在−44 °C下能以60%的收率得到目标产物4aa。进一步考察了苄基氟化物的适用范围，发现1-苯基和1-萘基取代的乙基氟化物、卤素、乙酰氧基和邻苯二甲酰亚胺基等取代基以及连有不同烷基的底物都适用于该体系，得到相应的产物。

作者推测该C-F插入反应过程如下：BF3从氟化苄1中夺取F−，生成相应的苄基阳离子。阳离子与重氮酯2经过亲电加成和N2释放，然后由BF4-介导再次形成C-F键得到产物4。DFT计算进一步说明了反应的能量分布，BF3与1e中的F原子形成配位，随后攫取F−生成阳离子7与BF4−。碳正离子7与2a形成范德华配合物8和2a。配合物8中Ar1和Ar2之间经π-π相互作用形成C-C键，产生重氮化合物10。它随即释放出N2产生碳正离子11。C-F键断裂的活化能仅为5.92 kcal/mol，使得C-F键的断裂和重新形成顺利进行，实现了非对映选择性地插入单碳原子。

总结，作者首次报道了BF3催化苄基氟化物与重氮酯经单碳原子插入C-F键，实现了非对映选择性地碳链延长。该方法广泛适用于多种苄基氟化物和重氮酯，能化学选择性地构建α-氟-α,β-二芳基酯，为含氟化合物的合成提供了新途径。论文信息：Insertion of Diazo Esters into C−F Bonds toward Diastereoselective One-Carbon Elongation of Benzylic Fluorides: Unprecedented BF3 Catalysis with C−F Bond Cleavage and Re-formation Fei Wang, Yoshihiro Nishimoto,* and Makoto Yasuda* J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c10517