...同型二聚体的化学调节增强了 BAX 的活化和凋亡
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发布时间:2024-10-24 17:26
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时间:2024-11-09 07:51
研究背景:
研究聚焦于BAX,BCL-2蛋白家族关键成员,其调控细胞死亡过程。在细胞静息状态下,BAX位于细胞质中,受压力刺激后构象激活,随后通过线粒体易位引起线粒体外膜通透性增加,此为凋亡执行的关键步骤。已有研究指出细胞质中存在两种不活跃的BAX构象,包括单体和二聚体,但其调节机制未明。
2023年12月12日,《Nature Communications》杂志发布题为“Chemical modulation of cytosolic BAX homodimer potentiates BAX activation and apoptosis”的研究。研究团队发现多种癌细胞系在细胞质表达不活跃的BAX二聚体或单体。为研究此现象,研究人员开发出一种名为BDM19的小分子调节剂,该分子能够结合并激活细胞质中的BAX二聚体,使之解聚,进而促进细胞凋亡。
研究内容:
研究首先从不同癌细胞系中分离细胞质部分,通过分子大小分离色谱(SEC)和Western blot分析鉴定细胞质中BAX的构象。研究发现部分癌细胞系表达细胞质BAX二聚体,而其他细胞系则表达BAX单体。在表达BAX二聚体的细胞系中,未检测到抗凋亡BCL-2蛋白在细胞质部分,仅在线粒体部分发现。这表明细胞质中的BAX二聚体可能不与抗凋亡BCL-2蛋白形成异二聚体。此外,BAX二聚体水平与总BAX水平呈正相关。在相同细胞背景下,研究比较了表达BAX二聚体或BAX单体的细胞,发现BAX二聚体细胞对BIM BH3肽的抗性更强。
考虑到BAX二聚体与抗凋亡的关联,研究团队筛选出三种小分子(BDM16、BDM17和BDM19),它们能够干扰BAX二聚体的形成。BDM19与BAX形成稳定结合,打破细胞质BAX二聚体,促进BAX激活。BDM19通过结合BAX N-端触发位点,引起细胞内构象变化,激活BAX。在单独或与BCL-2/BCL-XL抑制剂Navitoclax联合使用时,BDM19能促使细胞凋亡。
研究运用的技术:
研究采用了计算机辅助药物设计(CADD)技术,基于生命科学研究成果,针对揭示的潜在药物设计靶点,结合计算机化学模拟、计算和预算药物与生物大分子间的相互作用,设计合理的药物分子。
结论与展望:
这项研究揭示了开发新型抗癌疗法的潜在途径,并为深入理解凋亡调控网络提供新见解。未来研究将集中在开发更具选择性和有效性的BAX调节剂,以及探索BAX调控机制对治疗多种疾病的可能贡献。通过揭示BAX在细胞凋亡中的新机制,本研究为转化医学研究提供了方向。
近期相关工作:
陈西课题组开发了红光激活的化学光遗传工具,通过将BAX蛋白定位到线粒体外膜,实现了红光调控细胞凋亡。该成果发表于ScienceDirect。