实用有机合成化学 | 无需使用重氮盐,一级胺在室温下一步实现多种官能...
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发布时间：2024-09-29 15:25
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时间：2024-10-28 15:40
以二苄胺为例，胺作为亲核试剂与异头酰胺发生SN2亲核取代，消除一分子PivOH后形成N-氨基取代的酰胺中间体，后者通过形式上的还原消除得到1,1-二苄基异二氮烯。这种结构能生成两个苄自由基，并通过溶剂笼内的自由基偶联获取最终产物。
然而，若从一级胺出发，直接用于设计亲核取代反应存在难度。一级胺的亲核性较差，形成的1-取代异二氮烯反应特性未知，消除N2并进一步氢化是否可行尚不清楚。2021年，Levin教授与Osvaldo Gutierrez教授合作，利用异头酰胺1实现一级胺的脱氮氢化。在室温下，以1-甲基-3-苯基丙胺为模板底物，反应能以74%的收率得到产物3a，用MeCN作为溶剂效果更佳，表明1具有强亲电活性。反应过程中释放明显热量和观察到气体，需将1逐滴加入确保转化效率和实验安全。
该反应相当于一步删除一级胺中的N原子，不同于早年的策略，如将一级脂肪胺与2,4,6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐缩合，通过原位制备Katritzky型的N-烷基吡啶鎓盐，然后在NaBH4作用下断裂C-N键，转化为烷烃产物。该过程需加热至220℃，条件苛刻，且很多敏感官能团无法兼容。其他人借助光氧化还原催化剂实现此类脱胺氢化，但作为副反应出现，并未得到系统研究。反应本身需两步操作，不及使用异头酰胺1来脱氮氢化简单快捷。
使用不同结构的一级胺在室温下轻松转化为相应的氢化产物，反应大多在一小时内完成，二、三级胺在体系中保持完好。除了脂肪胺，芳香胺在加热至45℃时也能利用这种方法删除氨基的N原子。研究还展示了α-氨基酸、多肽、氨糖等生物活性分子参与脱氮氢化的情况，甚至复杂结构的药物分子也取得了良好结果。α-叔碳胺进行脱氮氢化时反应缓慢，并伴随着大量消除副产物，苄胺会发生[2,3]-重排，因此不适用于此类转化。
实现脱氮氢化后，进一步加入CBr4作为溴化试剂，即可高效完成一级胺的脱氮溴化，底物适用范围更广。芳香胺在室温下就能顺利反应，无需加热。将CBr4换成CCl4、iPrI还能实现一级胺的氯、碘化，但应用范围存在局限性，氯化适用于α-仲碳胺，α-伯碳胺参与碘化时效果较差。一级芳香胺与二芳基二硫醚、P(OEt)3混合，在异头酰胺1作用下能转化为相应的芳硫醚化、亚膦酰化产物。以O2作为氧化剂，结合还原剂PPh3则能将脂肪胺脱氮羟化，体现了异头酰胺1在有机合成研究中的强大功能。
反观早年的脱胺官能化过程，耳熟能详的是经典的Sandmeyer反应，需先将芳香胺转化为芳香重氮盐，再加入亲电试剂完成目标官能化。脂肪胺形成的重氮盐容易发生消除，制成Katritzky型N-烷基吡啶鎓盐，再通过特定过渡金属或光氧化还原催化体系实现后续转化。这些方法均涉及两步操作，而借助异头酰胺1只需一步。
中山大学的王洪根教授在同一年也报道了一级胺脱氮卤化的工作，选择的异头酰胺为无CF3取代基修饰的N-特戊酰氧基-N-苄氧基苯甲酰胺，有兴趣的读者可以深入了解。
