异位骨化是什么
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发布时间：2024-09-17 03:58
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时间：2024-09-20 22:35
关键词
异位骨化（heterotopicossification，HO）指在正常情况下不具有骨化性质的组织中的骨形成。包括继发于肌肉、骨骼损伤后的异位骨化;神经源性异位骨化;进行性纤维发育不良性骨化（fibrodysplasiaossificansprogressive，FOP）等。其主要特点是在软组织中钙化骨迅速形成，于伤后3～12周形成异位骨组织，引起关节周围肿胀、疼痛、关节活动障碍等症状，甚至出现周围神经嵌压和压迫性溃疡。异位骨化的发生率，文献报道差别巨大，具有危险因素的患者全髋关节成形术后HO的发生率为80％～90％。
1、HO的病理、诊断及其分级
1.1病理HO早期局部肌肉坏死、大量炎症细胞浸润，伴大量纤维母细胞增生，少量纤维组织形成。成熟HO与周围软组织分界清，切面呈白色光泽，出现典型的分层现象:内层的核心是能被X线穿透的软组织，包含大量增生未分化的间质细胞，这些梭型细胞染色质丰富，细胞核呈多形性，有时可见到有丝*像，但细胞形态正常;中层有大量骨样组织及丰富的成骨细胞，并有许多纤细松质骨，外层有大量矿物质沉积，形成外壳，最后成为致密板样骨，可见成骨细胞与破骨细胞活动进行骨改建。
1.2诊断
（1）临床表现:关节周围肿胀、疼痛、关节活动障碍等症状，甚至出现周围神经嵌压和压迫性溃疡。与蜂窝组织炎、血栓性静脉炎、骨髓炎或肿瘤类似。一般于损伤后14个月内出现，也有1年以后出现的报道。
（2）影像学检查:X线片可以在骨化发生4～6周后明确诊断HO;CT可以明确HO的具体部位，及与周围关节、肌肉的关系;骨扫描可以在骨化开始的2.5周检测到HO阳性，并帮助判断HO的活动性及成熟程度。
（3）实验室检查:测定24h尿前列腺素E2（PGE2），血清碱性磷酸酶（AKP）、血钙水平、24h尿PGE2升高提示应作进一步检查。
1.3分级均根据X射线平片的征象进行分级，常用下面2种。
（1）髋关节周围异位骨化分级标准（Brooker1993）。0级:无软组织钙化;1级:髋上有小的分离的骨化病灶;2级:股骨近端骨盆有骨化影像相距1cm以上;3级:股骨近端骨盆有骨化影像相距不到1cm:4级:股骨近端与骨盆完全骨化，出现关节强直。
（2）肘关节周围异位骨化的分级标准（Hahi等）。以侧位片上病变边缘与肘关节中心连线的夹角为判断标准。1级:小于30°;2级:30～60°;3级大于60°，但无脊桥形成;4级肱尺向形成脊桥。
2、HO的发生机制
HO的发生机制多数认为软组织损伤后出血、炎症反应和细胞因子的综合作用的结果。
2.1Christophe等研究发现异位骨细胞的骨钙蛋白、骨连蛋白和I型胶原mRNA表达水平明显高于正常骨细胞。HO的形成与自身的成骨能力有密切关系，Takashi等，研究认为潜在的成骨能力可促进术后异位骨化的产生。细胞因子骨形态发生蛋白（bonemorphogeneticprotein，BMP）具有显著的诱导成骨能力，动物实验证明骨骼系统以外移植BMP可形成异位骨。在人类由于BMP-4基因的突变而引起BMP-4的过度表达是产生异位骨化重要原因。术中切除骨赘、过分剥离骨膜，以及术后感染也是形成异位骨化的重要原因。对HO标志物和分子水平的研究有助于进一步了解HO的病因。HO的发生需要3个必备条件:
（1）具有多种潜能的间充质干细胞或前体细胞。
（2）刺激因子的存在。主要的刺激因子有骨形态发生蛋白（bonemor-phogeneticprotein，BMP）、胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactortype-1，IGF-1）、转移生长因子（transfergrowthfactor，TGF）和催乳素（prolactin）等。
（3）骨形成的适宜环境，HO的发生与局部组织环境状况也有一定的关系。通过对异位骨化部位皮肤和软组织活检发现，毛细血管和小血管的内皮细胞和基底膜发生了变化，这种变化可以引起关节周围软组织低氧，导致代谢的改变，促成HO发生。
2.2HO相关刺激因子主要有:
（1）BMP基因:在众多已知异位骨化刺激因子中，BMP基因与异位骨化关系最密切，有显著诱导骨形成的能力。BMP-2和BMP-4基因的缺失可以导致胚胎死亡。BMP-7基因缺失的大鼠表现出颅骨、胸廓、后肢等的畸形。对进行性骨化纤维发育不良疾病的研究发现，患者细胞BMP-4mRNA表达增多，引起BMP-4过度表达，从而发生异位骨化。BMP属于TGF-β超家族成员，是一种可扩散的蛋白分子，分泌后在局部形成浓度梯度，通过某种信号传递途径影响周围的细胞向成骨细胞发育或分化。
（2）c-fos基因:c-fos基因在正常骨发育中也起了重要作用。
（3）Msx2:Liu等在研究颅缝早闭时发现，Msx2的过度表达引起发育大鼠颅缝早闭，同时出现颅骨矢状缝中线表面的异位骨化。
（4）BMP拮抗剂基因:研究发现BMP拮抗剂下调也可以引起异位骨化，目前发现的BMP拮抗剂有包括Noggin化内的5种，这些拮抗剂与不同的BMPs有不同的亲和性。在FOP的患者中发现Noggin基因突变，敲除Noggin基因的小鼠可以出现和进行性骨化纤维发育不良患者相似的特征。
3、HO的预防和治疗
3.1预防HO是骨科临床的一个常见并发症，人们采用的预防治疗方法有改进手术技巧减少创伤及术中出血，用充足的盐水冲洗手术区域的骨碎片等方法;药物治疗:四磷酸盐（diphos-phonates-EHDP）、非甾体消炎镇痛药（NSAIDs）;放射治疗;对影响关节活动的异位骨化组织进行手术切除。但效果不甚理想，没有减少HO的形成。
3.2药物治疗
（1）四磷酸盐（diphosphonates-EHDP）可以抑制非晶形磷酸钙转化成羟基磷石灰，从而阻止了骨基质矿化，但不能阻止其合成，停药后HO易复发。EHDP疗程长、费用昂贵、效果不确切、副作用大，目前已基本放弃EHDP的使用。
（2）非甾体消炎镇痛药（NSAIDs）是目前公认的最有效的预防HO形成的药物。其作用机制为通过抑制环氧化酶，阻止前列腺素的合成，从而改变触发骨质重建的局部的炎症反应，并抑制间充质细胞向成骨细胞的分化。动物实验发现这种分化早在伤后16～32h即已开始，因此NSAIDs的应用在术后第1天即应开始。临床常用的药物是吲哚美辛，该药用药时间为2～6周，强调在术后1～2d开始给药，若术后5～7d开始给药，则不能阻止HO形成。非甾体类消炎药的主要副作用为胃肠道反应，约30％的患者因为胃肠道反应而不能完成疗程。对于人工关节置换术后应用非甾体类消炎药是否会影响骨长入假体表面，以致增加无菌性松动以及大转子截骨处的愈合不良的担心一直存在，短期随访的结果表明并未增加这种可能性，但尚需长期随访研究进一步支持。
3.3基因治疗HO的基因治疗处于实验研究阶段，实验中发现可以减少或阻止HO发生的因子有碱性成纤维细胞生长因子（basicgibroblastgrowthfactor，bFGF）;hNOG［Delta］B2;Noggin;基因治疗有待于进一步研究。
3.4手术治疗手术切除是HO形成后导致严重关节功能障碍的患者的唯一治疗手段。手术应于异位骨化成熟度后进行，研究表明，通过系列的骨扫描，测定HO与正常骨的代谢活性比，可以准确判断病变的成熟度。手术应在无局部发热、红肿等急性期表现，AKP正常，骨扫描显示正常或接近正常;系列定量骨扫描指标应从稳定期下降2～3个月后进行。Garland认为异位骨化的手术时间为:创伤后6个月;脊髓损伤后12个月;脑外伤后18个月。并对肘部和髋部异位骨化切除的手术入路进行了描述。肘部:后外侧入路:适合于肘后外方的病灶;前外侧入路:适合于肘前方的病灶;内侧入路:适合于肘内侧和后内方的病灶，以及行尺神经前移的病例。髋部:前方入路:适合前方和内下方的病灶;后侧入路:适合于后方的病灶。手术切除的主要并发症包括出血、感染、骨折及术后复发。为减低术后复发率，术后早期即应常规服用NSAIDs或进行放疗，或者两者结合应用［。
3.5放射治疗其作用机制为通过改变快速分化细胞DNA的结构，阻止多能间充质细胞向成骨细胞的分化。关于放疗的安全性，3000cGy以内的剂量不会诱发肉瘤的发生，这一点已取得共识。
（1）放射治疗采用4～10mV直线加速器或60Co治疗机进行治疗。照射方法包括术前放疗和术后放疗。
（2）术后照射:术后分次预防照射，照射时间在全髋关节成形术前4h内，术后48h内开始，照射剂量7～8Gy1次，3～4级HO发生率差异无显著。文献报道术后照射DT20Gy，2Gy.次，分10次完成;术后DT10Gy，2Gy.次，分5次完成;术后1次照射DT7～8Gy，预防效果相似，统计学无差异。术后照射分别给予DT5.5Gy1次和DT7Gy1次，结果术后照射DT5.5Gy1次的患者，无论是否伴有高危因素，其预防疗效明显不如DT7Gy1次组，两者差异显著，术后放疗的时间应在术后4d内开始。
（3）术前照射:研究表明术前照射8Gy即可有效抑制HO形成，Schneider等比较2组兔子，术前单一剂量照射DT8Gy和术后分次照射预防效果无差异，术前照射应在术前4h内进行。
小结
HO一旦形成除手术切除外无可靠的治疗手段，因此重点是预防HO发生。预防HO出现的方法比较可行的是非甾体消炎镇痛药及局部放射治疗，而非甾体消炎镇痛药可以导致消化道出血，更重要的是系统用药后会阻止骨折愈合，对身体其他部位骨折的愈合不利，对于四肢的HO（如肘关节等）因无放疗禁忌证，术前照射未延长手术时间，术中出血量未增加。不影响术后伤口愈合，以术前1次放疗7～8Gy为首选方法，术后随访6个月以上。髋关节置换术后HO对于育龄患者放疗可能产生不良影响，考虑以术后非甾体消炎镇痛药预防为主。
