新品|液体活检新时代:基于cfDNA甲基化的无创筛查
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发布时间：2024-09-17 08:19
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时间：2024-10-12 22:29
在液体活检中，外周血游离DNA（cfDNA）是最广泛应用的分析指标。此外，体液系统中的肿瘤释放cfNA（如cfDNA、cfRNA）也被纳入考量。cfDNA，即游离于细胞外的DNA，包含ctDNA（循环肿瘤DNA）和正常细胞DNA碎片。除血液外，脑脊液、唾液、尿液、胸腹积液和粪便等都是cfDNA的潜在来源。健康个体中，cfDNA主要由正常的细胞更新产生，而在癌症患者中含量增加，其长度约为167bp，半衰期不足1小时。
DNA甲基化是表观遗传学信息的关键部分，与ctDNA结合可用于早期肿瘤分类。甲基化组数据分析揭示了肿瘤和组织特异性模式，有助于疾病诊断与预后判断。DNA甲基化谱与血浆ctDNA高度相关，应用于乳腺癌、结肠癌、肝癌和肺癌等疾病的诊断，但也面临检测技术覆盖、成本和灵敏度的挑战。
液体活检中cfDNA甲基化的临床应用广泛：
1. 癌症筛查与早诊：在无症状人群中，通过液体活检识别癌症患者，提高早期诊断和干预。研究显示，ctDNA可用于早期肺癌诊断，具有高敏感性和特异性。结合DNA甲基化和cfDNA水平量化，提供稳健和一致的结果。SEPT9基因甲基化检测是首个获美国食品与药物管理局批准的结肠直肠癌血液筛查试验，与蛋白质标记物相比，具有更高敏感性和特异性。我国食品和药品监督管理局也批准了一款结直肠癌早筛产品，通过基因突变、甲基化检测和便隐血测试，临床结果显示，171例阳性患者中100%被确诊为结直肠癌，筛查灵敏度达91.1%。
2. 微小病灶残留和复发风险评估：ctDNA甲基化标记物可以提示术后微小病灶残留，即使在无临床证据的情况下，识别复发高风险患者。将患者分为高风险组和低风险组，使可能受益最大的患者接受辅助治疗，避免低风险患者不必要的治疗风险。一项前瞻性临床试验评估了II和III期CRC患者术后ctDNA标记物（WIF1和NPY）与肿瘤复发的关系，结果显示，ctDNA阴性组2年无病生存率显著高于ctDNA阳性组（82% vs 64%），ctDNA甲基化分析可用于预测微小病灶残留的病变。
3. 治疗选择和预后：cfDNA的半衰期较短，可与肿瘤细胞状态直接关联，提供治疗期间动态监测癌症负担的可能性。研究表明，ctDNA动力学与治疗反应相关。例如，血清MGMT的甲基化水平可预测胶质细胞瘤患者治疗后的响应时间和进展。一项前瞻性研究验证了乳腺癌甲基化特异性PCR cfDNA检测方法，针对6个癌症相关启动子的CGI监测治疗反应，这6个位点的累积甲基化得分与转移性乳腺癌患者的生存结果显著相关。
4. ctDNA的组织溯源追踪：除作为液体活检检测癌症的手段外，ctDNA还可以用于组织起源和肿瘤定位。每种肿瘤组织和组织中都有独特的DNA甲基化谱，差异化的甲基化谱可以识别ctDNA来源的组织。研究开发了组织特异性DNA甲基化生物标志物，利用基于数字PCR的方法测量肝脏和结肠源DNA的血浆浓度，探索其在转移性CRC研究中的应用。结果证实了肝脏特异性标记物在反映血浆中肝脏源性DNA浓度方面的准确性（检测HCC的特异性为93%，敏感性为60%）。肝源性DNA的绝对浓度有助于区分有无肝转移的CRC患者。这些结果表明，ctDNA甲基化有助于肿瘤发生的组织溯源。
cfDNA甲基化的研究方法包括基因组测序、实时荧光定量PCR、数字PCR等。
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