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发布网友发布时间：2024-09-09 15:22

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热心网友时间：2024-11-15 21:39

美国食品药品监督管理局（FDA）批准了布地奈德（budesonide）作为历史上首款专门用于原发性 IgA 肾病（IgA nephropathy）治疗的药物。这款药物旨在控制高风险成年患者的蛋白尿水平。IgA 肾病是发达国家最常见的原发性肾小球肾炎类型，因肾小球系膜大量免疫球蛋白 A（IgA）沉积而得名。病情通常进展缓慢，但仍有约一半患者在二十年内进展为终末期肾病（ESRD），导致生活质量大幅下降。目前，IgA 肾病尚无特定疗法，临床主要通过改善生活方式、控制血压、阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）来延缓疾病恶化。如果患者常规治疗效果不佳，可能使用糖皮质激素。

布地奈德作为一种糖皮质激素，具有独特之处。与传统糖皮质激素相比，它对糖皮质激素受体的亲和力极高，效力更强。口服吸收后，大部分药物经首过效应清除，对身体其他部位的影响较小，理论上安全性更佳。布地奈德适合局部用药，如鼻喷雾剂、粉吸入剂，针对特定部位发挥作用。

当前，IgA 肾病的发病机制主流假说为“四重打击”，从半乳糖（galactose）缺陷 IgA1（Gd-IgA1）产生开始，引发下游病理反应。这些病理性 IgA 分子主要来自肠道粘膜淋巴组织，特别是回肠派尔淋巴结（Peyer’s patch）。结合布地奈德的药理特性和 IgA 肾病假说，缓释剂型的布地奈德进入肠道，直至回肠才释放，可以精准抑制局部生成病理性 IgA，发挥治疗作用。类似地，布地奈德用于治疗炎症性肠病（inflammatory bowel disease）的原理也与此类似。

然而，布地奈德能否改变 IgA 肾病的治疗图景仍有待观察。FDA 批准布地奈德适应症为降低蛋白尿水平，并非 IgA 肾病最棘手的临床结局 ESRD。关于布地奈德能否延缓 IgA 肾病患者肾功能恶化尚不明确，需继续进行长期临床试验，以验证其对肾功能的作用。这与之前争议巨大的 acanumab 类似，制药企业以 FDA 认可的“可能存在合理因果关系的替代终点”作为疗效依据申请加速批准，再逐步补充临床获益证据。

在安全性方面，布地奈德产品说明书包括的主要风险有肾上腺功能亢进、肾上腺内分泌轴抑制、免疫功能抑制，以及其他糖皮质激素类反应，如高血压、水肿、体重增加。在 2 期试验 NEFIGAN 中，布地奈德组受试者糖皮质激素类反应（痤疮、库欣病样表现、多毛症、高血压）发生频率高于安慰剂组，导致治疗终止的不良事件也大多是此类反应。

布地奈德治疗 IgA 肾病的剂量高达每天 16 mg，而治疗炎症性肠病的剂量每天最高不超过 800 μg，仅为前者的 1/20。即使布地奈德理论上较安全，在这一剂量水平下仍需小心其糖皮质激素类反应。目前最大规模的糖皮质激素治疗 IgA 肾病随机对照临床研究 TESTING 最近公布初步结果，证实口服糖皮质激素在 IgA 肾病患者中长期获益，同类的布地奈德极有机会在长期试验中重复出积极结果。TESTING 研究因激素治疗组严重感染病例较多而暂停，后降低剂量重新开始，终于在疗效和安全性间找到平衡。

此外，布地奈德说明书称其 3 期试验纳入的患者，24 小时蛋白尿水平不低于 1 g（或尿蛋白肌酐比值【UPCR】不低于 0.8 g/g），但 FDA 批准的适应症人群 UPCR 不低于 1.5 g/g。监管机构是否因 3 期试验不同亚组人群的获益、风险收窄了适用人群，尚不可知，只能等待审评报告再作结论。

总的来说，布地奈德在 IgA 肾病药物中无疑是一个突破，但其安全性、临床获益、医疗成本可能仍会受到糖皮质激素的*。目前，我们对布地奈德的长期疗效和安全性了解有限，需要等待更多的临床数据和研究结果。在开发 IgA 肾病药物的过程中，我所在单位正在探索其他潜在的治疗方法，但本文的观点仅代表个人观点，与工作单位无关。