Nature:科学家们发现让T细胞活得更长、杀伤力更强的武器!
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发布时间：2024-10-07 09:17
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时间：2024-10-13 18:22
剑桥大学的研究人员在《Nature》上发表了一篇题为“S-2-羟基戊二酸调节CD8+ T淋巴细胞命运”的文章，揭示了一项革命性发现。他们发现S-2-羟基戊二酸在细胞免疫中发挥着重要作用，它能够使T细胞保持记忆状态，这种状态允许细胞自我更新并长时间存在，同时能够快速激活以对抗感染或癌症。
当T细胞受体触发CD8+T淋巴细胞积累S-2-羟基戊二酸时，细胞在缺氧条件下的内源性缺氧诱导因子1α依赖机制促进S-2-羟基戊二酸水平的增加。活化的T细胞中，S-2-羟基戊二酸的数量远超R-2-羟基戊二酸，证明这种代谢物的产生与CD8+T细胞的响应相关，其分化标志物发生变化。
通过离体处理S-2-羟基戊二酸的过继转移细胞具有增强的增殖和体内持久性，表现出增强的抗肿瘤效果，为改善癌症过继细胞疗法的持久性提供了一种新策略。调节体内S-2-羟基戊二酸水平的变化能够改变CD8 T淋巴细胞的分化。响应于T细胞受体触发，静止的CD8+T淋巴细胞转化为增殖效应状态，形成记忆细胞，可在生物体的一生中持续存在，提供快速的回忆反应，从而增强免疫力。
CD8+细胞，作为抵抗肿瘤的杀手，对于免疫系统抵御病原体至关重要。这些细胞通过多种机制杀伤靶细胞，如释放细胞毒性颗粒以传递促凋亡分子，导致细胞凋亡；结合Fas受体和Fas配体诱导凋亡；以及生成多种细胞因子增强宿主防御，如IFNγ、TNFα和淋巴毒素-α。在抗肿瘤免疫中，CD8+T细胞扮演着不可替代的角色。
细胞免疫疗法通过回输增强杀伤力的T细胞来提高机体对抗肿瘤的能力，但如何使T细胞更强更久地留在体内是亟待解决的问题。剑桥大学的发现为过继性细胞疗法提供了解决方案，为细胞免疫疗法的发展扫清了障碍。
为了提高晚期恶性肿瘤患者的治疗效果，研究团队探索了新的策略以增强细胞毒性CD8+T淋巴细胞对肿瘤的反应。他们发现，使用PD-1抑制剂可以显著增加CIK细胞的增殖能力、提高CD3+CD8+比率、增加IFN-γ分泌，从而增强抗肿瘤能力。基于此，他们开发了PD1-T细胞疗法，展示出全新、安全且有效的治疗策略，成为晚期实体瘤患者的治疗新选择。
PD1-T细胞疗法在临床上表现出显著的疗效，客观缓解率高达22.5%，疾病控制率达到了64.5%。在有客观反应的患者中，6例患者经历了持久而明显的反应。进一步的研究证实，PD1-T细胞联合XELOX和贝伐单抗一线治疗复发转移结直肠癌，中位无病生存期延长了11.9个月，疾病进展风险降低了48%。在治疗组中，CR率2人，PR率64人，相较于对照组，缓解率提升了31%。
综上所述，科学家们通过研究发现了增强T细胞寿命和装备的策略，以及PD1-T细胞疗法在治疗晚期恶性肿瘤中的应用，为提高癌症治疗效果提供了新的途径。这些研究为细胞免疫疗法的发展带来了希望，未来有望为更多患者带来显著的临床收益。
