剑桥晶体数据库助力药物研发
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发布时间：2024-10-03 06:09
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时间：2024-12-12 17:34
ConQuest软件，由剑桥晶体结构数据中心（Cambridge Crystallographic Data Centre, CCDC）推出，是一个高效的数据库查询工具。它能轻松检索和分析来自CSD的晶体结构信息，极大地助力了科研人员的工作。
本文将深入探讨宇部兴产与参天制药公司研究团队如何运用ConQuest软件在药物研发领域取得创新性突破。特别是，他们利用该软件在确定小分子药物的优势构象，开发新型选择性EP2受体激动剂方面，取得了显著成果。这种激动剂在降低眼内压方面展现出了巨大潜力，不仅凸显了ConQuest软件的高级功能，而且强调了CSD资源在推动医药研究与开发创新中的关键作用。
在应用案例中，研究团队利用ConQuest软件在药物设计中发挥了重要作用，尤其是在设计选择性非前列腺素类EP2受体激动剂方面。他们以CP-533,536作为初始核心结构，通过软件确定了苯氧基乙酸部分的最佳扭转角度及优势构象，从而设计了一系列新化合物，并验证了作为前药的化合物OMDI。目前，OMDI已被视为治疗青光眼的临床候选药物。
研究团队在开发EP2受体激动剂时，考虑到了前列腺素E2（PGE2）通过EP受体四种亚型在多种生物过程中起的关键作用。拉坦前列腺素（latanoprost）被用于降低眼内压和治疗青光眼，但其副作用*了其应用。而布他前列素等特异性激动EP2受体的化合物显示了有效降低IOP的潜力。因此，研究团队致力于开发具有高活性和高选择性的EP2受体激动剂。
研究团队首先选定化合物CP-533,536作为研究出发点，该结构具有选择性EP2受体激动剂的潜力，并在促进骨折愈合的临床试验中显示了潜在的安全性。CP-533,536包含磺酰胺基团，允许对苯氧基乙酸、3-磺酰基吡啶和叔丁基苯基等部分进行独立调整。研究团队分阶段改进了其结构，通过药物化学和逆合成策略，成功发现了作为前药的化合物OMDI，这一化合物现已成为治疗青光眼的临床候选药物。
ConQuest软件在寻找高活性新子结构中发挥了关键作用。研究团队通过统计分析确定了化合物CP-533,536中苯氧基乙酸部分的主要构象，设计了新型苯并呋喃-2-羧酸衍生物，这些化合物显示出良好的体外活性。然而，这类结构具有较高的刚性和较低的溶解度。因此，研究团队将苯氧基乙酸部分的苯氧基替换为氨基吡啶基，发现了具有更高EP2受体激动活性的化合物13aa。
ConQuest软件的使用不仅限于药物设计。它让研究人员能够有效地利用CSD中超过一百万个结构的资源，支持药物化学、材料科学等多个领域的创新研究。通过深度分析和优化分子结构，ConQuest为创新药物的设计和发现提供了强大动力。正如本研究所展现的，ConQuest的应用帮助研究团队开发出了有潜力的降眼压药物，为青光眼治疗提供了新方案。
总之，ConQuest软件作为CSD信息检索的先进工具，以其出色的灵活性和精确度，赋能研究人员进行深入分析和优化分子结构。借助其先进的3D几何搜索技术，ConQuest不仅揭示了复杂的化学结构背后的奥秘，还能精准识别构象偏好，为药物研发提供了强有力的支持。通过与CSD资源的结合，ConQuest为科学家们提供了一个强大的平台，推动了医药研究与开发的创新。
