执业药师知识(二)药剂学辅导:片剂的制备
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发布时间：2023-07-17 10:29
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时间：2024-09-12 23:28
制备方法主要有制粒压片法和直接压片法。前者分为湿法制粒压片法和干法制粒压片法；后者分为直接粉末（结晶）压片法和半干式颗粒（空白颗粒）压片法。
制粒的优点主要是：①改善物料流动性；②防止各种成分因粒度、密度的差异在混合过程中产生离析；③避免或减少粉尘；④调整松密度，改善溶出与崩解性能；⑤改善物料在制片过程中压力传递的均匀性。直接压片法的工艺过程比较简单，有利于连续化和自动化生产，具有生产工序简单、设备少、辅料用量少、产品崩解快或药物溶出快等优点。
一、湿法制粒压片
湿法制粒压片法是将湿法制粒的颗粒经干燥后压片的工艺。
（一）原、辅料的处理
主药和辅料一般需经粉碎、过筛、干燥等加工处理后再混合。易受潮结块的原辅料须先干燥后再粉碎过筛。细度以通过80～100目筛为宜，毒性药品、贵重药品和有色原辅料宜更细些，以便混合均匀，使含量准确，并能避免裂片、黏冲和花斑等现象。
（二）制颗粒
湿法制粒是把粉末、浆液或溶剂等物料加工成具有一定形状和大小的粒状物的操作过程。主要包括制软材、制湿颗粒、湿颗粒干燥及整粒等步骤。
1．制软材
将细粉置混合机中，加适量润湿剂或黏合剂，搅拌混匀即成软材。
方法：小量生产可用手工拌和，大量生产则用混合机。软材的干湿程度应适宜，生产中多凭经验掌握，以用手“握之成团，按之即散”为度。
制软材应注意：①原辅料应粉碎过筛80～100目为宜；②当主药与辅料比例悬殊，混合时宜采用等量递加法或溶媒分散法；③黏合剂用量、制备时间及混合强度应控制得当。黏合剂的用量及混合条件等对所制得颗粒的密度和硬度有一定影响，一般黏合剂用量多、混合时的强度大、时间长则所制得颗粒的硬度大。润湿剂或黏合剂的用量应根据物料的性质而定，如粉末细、质地疏松，干燥及黏性较差的粉末，应酌量多加，反之用量应酌减。
2．制湿颗粒
将软材压过适宜的筛网即成颗粒。
注意：若软材由筛孔落下时不呈粒状而呈长条状，表明软材过湿，黏合剂或润湿剂用量过多；相反，若软材通过筛孔后呈粉状，表明软材过干，应适当调整黏合剂或润湿剂用量。
大量生产中，制湿粒的设备有多种：
（1）挤压制粒方法与设备。
（2）转动制粒方法与设备。
（3）流化床制粒方法与设备。
（4）喷雾制粒方法与设备。
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（三）干燥
概念：干燥是指利用热能使物料中的水分（或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化水分，获得干燥产品的操作过程。
湿颗粒的干燥温度一般为50～60℃，对湿热稳定的药物可为80～100℃。
1．干燥的基本原理
干燥包括传热过程和传质过程，两个过程是同时进行、缺一不可。
传热过程是热能从扩散表面传至物料内部；传质过程是湿分从物料内部传至扩散表面。
2．影响干燥因素
（1）干燥速率
（2）影响物料干燥的因素
①温度
②空气的湿度和流速
③干燥方法与暴露面（空气同物料接触方式）
④干燥速率
⑤压力
⑥物料的性质
2．干燥方法与设备
（1）常压干燥。
常用设备有厢式常压干燥器等。
（2）减压干燥。
适用于热敏性物料，亦可用于易受空气氧化、易燃或含有机溶剂的物料。
常用设备有厢式减压干燥器、刮板薄膜真空干燥器、双滚筒真空干燥器、叶片式真空干燥器等。
（3）喷雾干燥。
适合于热敏物料及无菌操作的干燥。
喷雾干燥生产过程处在密闭系统，适用于连续化大型生产，并有利于GMP管理。常用设备有喷雾干燥器，近年来新型喷雾干燥器有些附有速溶化、膨体化装置，具有广阔的发展前景。
（4）沸腾干燥。
主要用于湿粒状物料的干燥。
常用设备是流化床干燥器，其在片剂颗粒的干燥中得到广泛的应用。流化床干燥器可分为立式和卧式，在制剂工业中常用卧式多室流化床干燥器。
（5）冷冻干燥。
方法：是将需要干燥的药物溶液预先冷冻成固体，然后在低温低压条件下，从冻结的固态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。
此法特适用于不耐热药品的干燥。在冷冻干燥中，可除去95％～99％的水分，这有利于制品的长期保存。
（6）红外线干燥。
（7）微波干燥。
微波干燥器内设置一种高频交变电场，使湿物料中的水分子迅速获得热量而汽化，从而进行干燥的介电加热干燥器。
（8）吸湿干燥。系指将干燥剂置于干燥柜架盘下层。
常用的干燥剂有无水氧化钙、无水氯化钙、硅胶等。大多可以应用高温解吸再生而回收利用。
根据上述内容，讨论：
（1）湿颗粒干燥时应注意什么？不同性质的药物应如何选用干燥方法或设备？
（2）各常用干燥设备的工作原理是什么？
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（四）压片
1．压片前干颗粒的处理
（1）过筛整粒。一般过筛整粒常用摇摆式制粒机过筛，筛网目数为12～20目。
（2）加润滑剂与崩解剂。
（3）加挥发油或挥发性物质。
凡加入挥发油或挥发性物质的颗粒，应充分混匀，混合不匀则压片后可能产生花斑等现象；然后应密闭贮放置数小时，使挥发性药物渗入颗粒中，以防挥发油附着于颗粒表面，压片时产生裂片等现象。
2．片重计算
（1）按主药含量计算片重。
例：某片剂中含主药量为0.1g，测得颗粒中主药的百分含量为25％，则每片所需颗粒的重量应为：0.1／0.25＝0.4g，即片重应为0.4g，若片重的重量差异限度为5％，本品的片重上下限为0.38～0.42g。
（2）按干颗粒总重计算片重。
某片剂中主药每片含量为0.2g，测得颗粒中主药的百分含量为50%，则每片所需的颗粒量应为多少克？
3．压片机及压片过程
目前常用的压片机有单冲压片机和多冲旋转压片机，还有多层压片机和压制包衣机等。
（1）单冲压片机。
组成：上冲、下冲、模具、调节器、加料装置。
压片过程：①上冲升起，加料斗移动到模孔之上。②下冲下降到适宜的深度，使容纳颗粒重正好等于片重，振动将加料斗内的颗粒填充于模孔中。③加料斗由模孔上部移开，使模孔中的颗粒与模面相平。④上冲下降将颗粒压成片剂。⑤上冲升起，下冲也随之上升到模孔上缘相平时，加料斗又移到模孔上，将药片推至接收器，同时下冲又下降，使模孔内又填满颗粒，如此反复进行。压片过程中应注意加料斗中须保持足够的颗粒量，且应随时检查调节片重等。
（2）旋转压片机。旋转压片机是在单冲压片机的基础上发展起来的挤压式压片机。
主要工作部分：台、压轮、片重调节器、压力调节器、加料斗、饲粉器等六个部分组成。
分类：分有16冲、19冲、27冲、33冲、55冲、75冲等。
压片过程：单冲压片过程相似：①当下冲转到饲粉器之下时，其位置最低，颗粒填入模孔中。②当下冲转至片重调节器之上时略有上升，经刮粉器将多余的颗粒刮去。③当上冲和下冲转至上、下压轮之间时，两个冲之间的距离最近，将颗粒压缩成片。④上冲和下冲抬起，下冲将片剂抬到与模孔上缘相平时，药片被刮粉器推开。⑤下冲下降，颗粒再次填入模孔中，如此反复进行。
特点：片机具有饲粉方式合理、片重差异小；由上、下冲同时加压，压力分布均匀；生产效率高（每小时可生产几十万片）等优点。目前国外发展了封闭式高速压片机，产量达每小时300万片。新型的全自动旋转压片机，除能将片重差异控制在一定范围外，对缺角、松裂片等不良片剂也能自动鉴别并剔除。
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二、其他压片方法
（一）干法制粒压片法
概念：将药物和粉状辅料（如填充剂、润滑剂或黏合剂等）混合均匀，采用滚压法或重压法使成块状或大片状，然后再将其粉碎成所需大小颗粒的方法。
特点：粒压片方法简单、省工省时，其工艺流程见教材图2-12。本方法适用于对湿、热不稳定和有吸湿性、物料流动性差，不能直接压片的药物。
（二）直接粉末压片法
概念：粉末与适宜的辅料混合后，不经制粒而直接压片的方法。
优点是：①生产工序少，经济；②设备简单，有利于生产的连续化和自动化；③减少辅料用量，产品崩解或溶出较快；④对湿热敏感的药物，可提高稳定性等，但因细粉的流动性和可压性均比颗粒差，压片后容易出裂片等，致使该工艺的应用受到了一定*。可直接压片的辅料应具有良好流动性和可压性，如多种型号的微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、可压性淀粉、磷酸氢钙二水合物、微粉硅胶等。
（三）半干式颗粒压片法
概念：颗粒压片法是将药物粉末和预先制好的辅料颗粒（空白颗粒）混合，借助于辅料的优良可压性进行压片的方法。
特点：合于对湿热敏感、不宜制粒，且压缩成形性差的药物，也可用于含药较少物料。
三、压片过程中可能出现的问题及解决的方法
1．松片 指片剂的硬度不够，受震动后易松散成粉末的现象，一般需调整压力和添加黏合剂等办法来解决。
2．裂片 系指片剂受震或贮存时出现从片剂腰际裂开的现象。从顶部裂开或剥落的现象称顶裂。产生裂片的原因很多，如选择黏合剂不当、细粉过多、压力过大和冲头与模圈不符等因素所致，故需及早发现，及时处理解决。
3．黏冲 系指冲头或冲模上黏着细粉，导致片面不平整或有凹痕的现象。尤其刻有药名和横线的冲头更易发生黏冲。其原因有颗粒含水量过多、润滑剂使用不当、冲头表面粗糙和工作场所湿度太高所致，应针对各种原因，及时处理解决。
4．崩解迟缓 系指片剂崩解时限超过药典规定的要求，其原因可能是崩解剂用量不足、润滑剂用量过多、黏合剂的黏性太强、压力过大和片剂硬度过大所致，需针对原因处理解决。
5．片重差异过大 系指片重差异超过药典规定的限度，其原因可能是颗粒大小不均、下冲升降不灵活、加料斗装量时多时少等因素所致，需及时处理解决。
6．变色和色斑 系指片剂表面的颜色变化或出现色泽不一的斑点，导致外观不符合要求。产生的原因有颗粒过硬、混料不匀、接触金属离子、污染压片机的油污等，需针对原因逐个处理解决。
7.迭片 系指两个片剂迭压在一起的现象。其原因有出片调节器调节不当、上冲黏片、加料斗故障等。如不及时处理，则因压力过大，要损坏机器，故应立即停机检修，针对原因分别处理。
8．卷边 系指冲头与模圈碰撞，使冲头卷边，造成片剂表面出现半圆形的刻痕，需立即停车，更换冲头和重新调节机器。
9．麻点 指片剂表面产生许多小点，可能是润滑剂和黏合剂用量不当、颗粒受潮、颗粒大小不匀、冲头表面粗糙或刻字太深、有棱角及机器异常发热等引起的，可针对原因处理解决。
