什么是c-myc基因?

发布网友发布时间：2022-04-26 09:31

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热心网友时间：2022-06-26 19:38

　　c-myc基因是myc基因家族的重要成员之一，c-myc基因既是一种可易位基因，又是一种多种物质调节的可调节基因，也是一种可使细胞无限增殖，获永生化功能，促进细胞*的基因，myc基因参予细胞凋零，c-myc基因与多种肿瘤发生发展有关. 　　一、c-myc癌基因结构及表达　　c-myc基因是禽类髓细胞病毒(AMN)MC-29的V-myc的细胞同源序列，从MC-29病毒中分离的V-myc是gag-myc融合体，它由1358个bp的gag基因与1568个bp的V-myc基因共同组成.C-myc基因由3个外显子及2个内含子组成，第一个外显子不编码，只起调节作用，只有外显子2和3与V-myc相对应，编码一个439个氨基酸的蛋白质.C-myc基因由启动子P1或P2起始转录并在第一内含子中尚有一个潜在启动子P，当第一个内含子发生断裂时，P可被激活而成为一个异常转录起始点，但蛋白合成起始位点不变，并与正常C-myc基因产物相同.在各种不同动物中，C-myc基因和第2.3外显子具有高度保守性，而第1外显子则有较大的差异.小鼠和人的外显子1只有70%的同源性.人类C-myc基因定位于8q24.在生理学上，C-myc基因的表达一般与细胞的生长状态有关，如有生长因子刺激成纤维细胞，可导致C-myc表达增强，相反，在细胞分化时C-myc表达降低，在细胞培养过程中，用C-myc表达结构或反义寡脱氧核酸进行研究，发现C-myc在细胞 G0期到S期的过程中也起作用.表明C-myc表达的变化与细胞的增殖及分化状态有关，其表达产物在调节细胞生长、分化或恶性转化中发挥作用. 　　二、C-myc基因的表达产物及功能　　C-myc基因的产物为62KD的磷酸化蛋白P62c-mgc，是由C-myc基因的外显子2和3共同编码的由439个氨基酸组成的蛋白质，定位细胞核内，为核蛋白，依C-one编码产物，功能分类，C-myc癌基因属核蛋白基因，具有转化细胞的能力，并具有与染色体 DNA结合的特性，在调节细胞生长、分化及恶性转化中发挥作用.C-Myc蛋白在结构上可分为转录激活区，非特异DNA结合区，核靶序列，碱性区，螺旋一环一螺旋(HLH)及亮氨酸拉链区，在已知的转录因子中可介导蛋白的寡聚化，这两个区同时存在是 C-myc蛋白所特有的，在其它蛋白质中，很少发现.在C-Myc蛋白中，螺旋一环一螺旋紧随着碱性区，揭示其以特异性序列方式和DNA相互作用.在以原核生物为实验对象的研究表明，该碱性区以一个自由环存在，当以特殊方式结合到DNA上时，则变成螺旋，该区是C-Myc蛋白与DNA特异序列的结合部位. 　　在C-Myc中还存在着与抑制细胞分化、自身抑制有关的区域及肿瘤转化所必需的区域.Smith等研究了C-Myc的亮氨酸拉链区，该区介导各种转录因子的二聚作用.在亮氨酸重复部位的突变能显蓍降低C-myc抑制鼠红白血病(MEL)细胞分化能力，同样地，此区的插入突变能消除C-Myc的转化活性.正是这些C-myc结构成分的表达阻止了细胞进入细胞周期，从而抑制许多细胞系的分化.Cronch等对C-Myc亮氨酸拉链区的亮氨酸进行致突变，发现这些突变不能自身抑制，说明了亮氨酸拉链区在自身抑制中的重要性.Stone等研究认为，C-Myc分子的中间1/3以及N-端，C-端是肿瘤转化所必需的，是 C-myc基因与肿瘤转化有关的C-myc区段.正是由于这些C-Myc功能区域的存在，从而使 C-Myc在胞浆内合成后，与其它蛋白形成寡聚体，再转移到核内，并结合到特异性的 DNA序列上，从而激活和抑制许多靶基因的转录，引起细胞生长和分化的改变，发挥其生理调节功能及恶性转化作用. 　　近年来对疗程性细胞死亡Programmed Cell death. PCD)研究的深入，发现Myc蛋白参与诱导细胞凋零.C-myc基因表达的失调是多种细胞凋零的主要诱因，细胞发生凋零的速度及其对诱导因素的敏感性均依赖于细胞Myc蛋白的含量.尚未成熟胸腺细胞中 Myc基因的高表达是胚胎胸腺细胞凋零死亡的诱因.而且在凋零细胞的死亡阶段，也观察到C-myc基因的高水平表达，如果用反义寡核苷酸阻断C-myc基因的表达，则细胞凋零受到严重干扰.Evan研究发现，C-myc表达的失调也会启动去除生长因子后培养细胞的成熟前凋零.他们对小鼠IL-3依赖性髓样细胞素32D进行观察，发现在洗去IL-3后，可立即观察到C-myc基因表达下调.结果使培养细胞停止于G1期，将携带C-myc基因的载体转染32D细胞，获得稳定表达C-myc基因的32D细胞克隆，结果这种细胞去除H-3 后，不停止于G1期，而是启动以凋零为特征的程序性细胞死亡.结果揭示细胞凋零是清除固定突变及细胞周期*失衡的细胞的重要机制，一旦细胞发生障碍，C-myc基因会启动凋零程序，相反，则导致肿瘤形成. 　　三、myc癌基因与人类肿瘤　　myc基因定位于染色体8q24、IgH、IgK、Igλ链的基因位点分别在14q32、2P13和 22q11，在BL细胞中往往出现C-myc基因位点与Ig基因位点之间的易位，即C-myc易位到Ig位点的高活性转录区，从而组成一个高转活性的重排基因，启动C-myc转录，使 C-myc表达增强，促进细胞恶变，最后导致肿瘤的发生. 　　C-myc基因主要通过扩增和染色体易位重排的方式激活，与某些组织肿瘤的发生、发展和演变转归有重要关系.在不同的人体肿瘤细胞系中，包括粒细胞性白血病细胞系，视网膜母细胞瘤细胞系，某些神经母细胞病细胞系，乳腺癌细胞系及某些肺癌细胞系，已发现C-myc或C-myc相关序列的扩增，在人结肠癌细胞系中也观察到 C-myc基因的扩增.C-myc癌基因已在成骨肉瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤中发现扩增，当扩增达到30倍时，染色体上表现HSR和DMS，而且C-myc过量表达与肿瘤的早期复发有关，在致瘤中，已发现ras与myc、sis与myc、myc与fos偶联激活，协同致瘤等. 　　许多资料表明C-myc位点在所有受检的B细胞肿瘤中有重排，Casares等发现定位在8号染色体上的C-myc与定位在14号染色体上的Ig重链基因有同样的14.2Kb的ecori 酶切片段，因而发生8∶14易位可能是何杰氏淋巴瘤的一个普通标志.N-myc在人神经位母细胞瘤.视网膜母细胞瘤和小细胞肺癌中有扩增，扩增的程度与肿瘤的发病进程有关.Schwab等报告20%的神经母细胞瘤有N-myc扩增，其中大多数是侵袭性肿瘤.Seege r等报告基因拷贝数的多少预示疾病的进程，总的来说，带有一个拷贝数的Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ、Ⅳ.期神经母细胞瘤常规治疗效果较好，带有多个拷贝的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期病人，病情将不断加重.c-myc首先被发现与小细胞肺癌有关，30%的病例c-myc扩增，复发病人中，myc扩增者的生存期短于没有扩增的病例，研究还发现接受化疗的肿瘤病人易引起myc扩增.有关myc基因扩增与其它肿瘤的关系也有许多报道.目前认为胃癌、乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、何杰金氏病及头部肿瘤等都有myc基因的扩增或过度表达.