胃癌的预防、遗传改变和靶向药物

发布网友 发布时间：2022-04-20 12:07

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热心网友 时间：2023-04-28 14:21

一、什么是胃癌

胃癌是致死率排名第三位的恶性肿瘤，它的发生主要和环境因素有关。也具有一定的地理分布特点。东亚和东西欧和南美的发病率较高。

胃是消化系统的一部分，是上腹部的J型器官。胃通过分泌胃酸来消化食物，食物从喉咙经过食管到达胃，然后进入小肠，再进入大肠。胃的壁是由3层组织组成，粘膜层（最内层）、平滑肌组成的肌层（中间）和浆膜层（最外层）。胃癌一般起于粘膜层细胞，向外生长和扩散。

图1：食管和胃属于上消化道

二、胃癌的风险因素

年龄、饮食和脾胃疾病均可影响胃癌的患病风险。

1、幽门螺杆菌的感染；

2、慢性胃炎；

3、恶性贫血；

4、肠化生（胃黏膜上皮转变为含有帕内特细胞或杯状细胞的小肠或大肠黏膜上皮组织，高龄人较为常见）；

5、家族性腺瘤性息肉病（FAP）或胃息肉；

6、饮食高盐、烟熏食物，蔬菜和水果较少，食物没有正确储存胃癌患病风险也会增加；

7、长期吸烟；

8、具有胃癌家族史，父母、姐妹兄弟有一个患胃癌；

三、胃癌的症状

胃癌发生的症状包括消化不良和肠胃不适、疼痛。不过这些症状也不一定都是胃癌引起，胃炎等也会产生这些症状。

一般来说胃癌的早期阶段，可能会存在以下症状：

消化不良和肠胃不适；

饭后的肿胀感，即肚子胀胀的；

轻度恶心；

食欲不振；

胃灼热；

在胃癌的更晚期，可能会出现以下症状，如果有这些症状，一定及时与您的医生联系沟通。

便血；

呕吐；

不明原因的体重降低；

胃痛；

黄疸（眼睛和皮肤发黄）；

腹水（腹部积液）；

吞咽困难。

四、胃癌的诊断

检查胃和食管常被用来发现和诊断胃癌，相应的试验方法有：

体检，通过全身的检查来查明是否有疾病征兆，如肿块、不正常的症状，是否有不健康的习惯和既往病史；

血液检查，即查找某些化合物的异常数值，目前还在开发的是检查肿瘤细胞释放到血液里的碎片DNA（ctDNA），或者完整脱落进入血液的肿瘤细胞（CTC）；

上消化道内镜检查，一个细小的管子通过嘴、喉咙，去检查食管、胃和十二指肠（小肠的第一部分）是否存在异常。

钡餐，受检者饮用含钡（银白色的金属化合物）的液体，液体可以附在食管和胃上，再照射X射线时就可以看得更清晰。

CT扫描，也称为计算机断层扫描，是影像学观察的一个常用技术。

活检，通过内窥镜取部分疑似肿物，在显微镜下观察细胞的形状，必要时会借助染色，免疫组化检测一些蛋白的表达情况等，目前活检是确诊必要的一个检测手段。

基因检测，组织样本可以检测是否有Her2基因扩增，或者使用免疫组化检测是否有Her2蛋白高表达，一般Her2基因扩增往往预示有Her2高表达，但是没有Her2扩增也会存在Her2高表达，这可以使用一些单抗药物，如曲妥珠单抗（赫赛汀）。

图2：胃癌Her2的诊断流程，如果免疫组化2+，则需要FISH进行验证，FISH确定为Her2表达阳性的情况下，才可以使用曲妥珠单抗。

五、胃癌的治疗

某些特定的因素影响了胃癌的治疗方案选择、预后（痊愈的机会）。这些因素包含：

1、肿瘤的分期，是否局限在胃部，还是已经扩散到淋巴结或身体的其他部位。

2、患者的健康状况，即如果年龄偏大，很多是不适合有创伤性的手术的。

如果胃癌发现的较早，即较为早期的阶段，则存在较好的机会可以康复。但是胃癌被诊断时往往处于晚期，发生了转移，这个阶段一般是较为难以治愈的，可以通过多个手段提高患者的生存质量、延长生存期。也可以考虑去参加相应的新药临床试验，您可在这个网站了解相应的临床试验（http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials）。

一旦胃癌被诊断，接下来最重要的事情就检测胃癌细胞局限在局部还是已经扩散转移，这其实也就是对胃癌进行分期，分期对于后续的治疗方案选择非常重要。可以使用的检测方法有血液CEA检测（看是否有超过了正常参考值）、超声内镜（利用超声观察消化系统）、CT和PET-CT（观察癌细胞对放射性葡萄糖的吸收来观察转移情况）。

肿瘤具有三种转移的方式，分别是通过组织（直接生长至临近的器官），淋巴系统和血液。转移灶的治疗往往要结合原发证，如胃癌转移到肝部，则肝部的病灶很多是胃癌细胞，被当做转移性胃癌来治疗，而不是原发性肝癌，所以明确肿瘤的原发病灶非常关键。

胃癌的治疗包含五种常见的治疗措施，主要是：

1、手术，手术是胃癌所有分期里比较常见的一种治疗措施，主要包含：大部切除（移除长有肿瘤的胃部分器官、淋巴结，有时会包含脾）、全胃切除（切除全胃、附近淋巴结、部分食道和小肠，以及靠近肿瘤的其他器官、也可能包含脾）。如果肿瘤阻挡胃功能但不能被完全移除，则可能会使用腔内支架放置（放置一个薄的可膨胀管子保证胃与食管或小肠的通透性），腔内激光治疗、胃空肠吻合手术（胃连接到空肠以准许食物和药物进入）等。

2、化疗，使用化疗药物去抑制肿瘤细胞的增殖，包含全身化疗和区域性化疗。化疗的方式和用药取决于肿瘤的分期。

3、放射治疗，使用高能X射线或其他类型的射线来杀死癌细胞。分为外部放射和内部放射两种情况。

4、放化疗，是化疗和放疗结合以增强彼此的疗效，在手术之后进行放化疗以降低复发率，这个称之为辅助治疗。在手术之前进行放化疗以缩小肿瘤，增加手术的可行性，这个称之为新辅助治疗。

5、靶向治疗，即使用靶向药物，优先攻击癌细胞，但是对正常细胞的损伤较小。对于IV期胃癌常使用的靶向药物有曲妥珠单抗（赫赛汀，针对Her2）和雷莫芦单抗（针对VEGF）。

六、胃癌的遗传性改变

很多时候肿瘤的发生不一定局限在的DNA序列的改变，还有DNA序列的表观遗传学修饰，以及染色体的增强子效应等，这些没有发生在DNA序列上的改变，也会影响蛋白的高表达，或者基因的沉默表达，对肿瘤的发生具有影响，所以我们使用遗传学改变这个词。

图3：胃癌的遗传学改变

上面的是总体胃癌的一些遗传学改变的类型，以及相应的突变频率，目前随着基因组技术的进步，对胃癌提出了分子分型。2014年发布的Nature杂志提出将胃癌分为四个亚型：EBV感染型、微卫星不稳定型（MSI型）、基因组稳定型（GS型）和染色体不稳定型（CIN）。这四种亚型的遗传学改变是不同的。请看图4。

图4：胃癌的四种分子亚型和相应的比例

从图4可以看出，胃癌的四种分型具有不同的分子特点。四种分子亚型在基因突变上的差异可以从图5进一步观察到。EBV感染型的PIK3CA基因突变非常高（67%），MSI型的PIK3CA突变也是不错的，达到了40%多。不同的分子亚型，Her2的突变频率也不同。

图5：胃癌不同亚型的遗传学改变类型、频率

不同的分子亚型，在治疗上也有不同的方案，未来的靶向药物临床试验可能都是针对这些分型来分别招募患者的。

七、胃癌的靶向药物

目前获准上市的胃癌靶向药物包含曲妥珠单抗（赫赛汀），该药针对的是Her2蛋白高表达的患者。第二种靶向药物是雷莫芦单抗，针对的是VEGF。我们既然通过基因组测序技术研究出了胃癌的异常的遗传学改变，根据这些遗传学改变开发针对性的靶向药物是自然想到的事情。下面我们来综合一下最近发布的文献，把胃癌的临床阶段的靶向药物系统梳理一下。

1、Her2靶点

曲妥珠单抗（赫赛汀），免疫组化2+或3+，或FISH阳性的患者，使用赫赛汀可将OS从11.8个月增加到16个月，FDA批准赫赛汀联合化疗用于Her2阳性转移性胃癌。

T-DM1，临床II、III期，T-DM1是由曲妥珠单抗和小分子细胞毒素DM1偶联而成，但是目前的初步研究结果显示，T-DM1并没有比紫杉醇类药物有优势。

拉帕替尼，临床III期，拉帕替尼是Her1和Her2的双重抑制剂。但是尽管也有Her2靶点，拉帕替尼与化疗联合不能显著改善进展期胃癌的总生存期OS。

2、Her2/Her3靶点

帕妥珠单抗，临床II、III期，一项临床II期试验表明，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗、卡培他滨和顺铂在进展期胃癌患者表现出好的疗效，正在开展III期临床试验。三期临床试验编号为（NCT01774786）。

3、EGFR靶点

EGFR蛋白高表达在胃癌患者里很常见，但是EGFR基因扩增的比例较低（2%），目前EGFR的靶向药物，不管是单克隆抗体还是小分子酪氨酸激酶抑制剂，结果都是失望的。这些药物包含：西妥昔单抗，帕尼单抗，尼妥珠单抗，厄洛替尼。

4、VEGF和VEGFR-2靶点

贝伐单抗虽然获准用于多种肿瘤，但是在胃癌的治疗中失败，AVAGAST研究表明贝伐单抗添加进卡培他滨/顺铂化疗方案中，并不能提高总生存期（联合贝伐单抗12.1个月，联合安慰剂为10.1个月）。

雷莫芦单抗，完全人源化单克隆抗体，靶点为VEGFR-2，在对进展期胃癌患者的临床试验中显示出可改善总生存期（5.2个月Vs 3.8个月）。FFS为（2.1个月Vs1.3个月）。2014年4月，FDA批准雷莫卢单抗单药用于经顺铂及氟尿嘧啶化疗进展的晚期或转移性胃及食管胃结合部腺癌。RAINBOW研究中雷莫卢单抗和紫杉醇联合，相比紫杉醇和安慰剂可明显改善总生存期OS（9.6个月Vs7.4个月）和PFS（4.4个月Vs2.9个月），但雷莫卢单抗不能使得亚裔患者受益，可能与不同种族、地理位置等影响了基因的表观遗传学修饰有关，但这提醒准备去国外购买雷莫卢单抗的患者需着重注意，不管如何，美国人有效的药物，不一定亚裔人就有效。

阿帕替尼，是一个国内研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，III期临床试验表明阿帕替尼可改善总生存期OS（195天Vs140天）和PFS（78天Vs53天）。阿帕替尼在2014年10月获得中国CFDA批准治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。

5、PIK3/Akt/mTOR

依维莫司，尽管PIK3CA在胃癌突变频率很高，但是mTOR抑制剂依维莫司在一个III期临床试验，对于化疗失败的晚期胃癌患者，并不能显著改善总生存期（5.4个月Vs 4.3个月）。

MK-2206，属于Akt抑制剂，目前的临床II期试验正在进行。

BYL719，临床I期，与AUY922（一种HSP90）抑制剂联合，针对PIK3基因突变或者Her2扩增的患者。

6、FGFR2靶点

FGFR2基因扩增在胃癌患者的频率为4%-6%，一般携带FGFR2突变的患者预后往往不好，FGFR2抑制剂帕纳替尼、多韦替尼和AZD4547在体外展示出对FGFR2扩增的细胞系有抑制作用。71名一线治疗失败且存在FGFR2扩增的患者经过AZD4547和紫杉醇治疗，FGFR2抑制剂没有显示出在PFS上有优势（AZD4547是1.8个月Vs 紫杉醇的3.5个月）。对于另外两个FGFR2抑制剂还在评估，即这也说明这并不是像基因检测报告说的，存在FGFR2扩增了，使用对应的抑制剂就一定优于化疗，一切都应该以临床试验数据为准。

7、MET靶点

接近2%-4%的胃癌患者存在MET基因扩增，存在MET基因扩增的患者预后较差。在EBV和GS分子胃癌亚型里没有MET基因扩增的突变形式。在一个报道里4名存在MET扩增的晚期胃癌患者，仅有2名患者对克唑替尼有短暂的应答。Foretinib在69名存在MET基因扩增的患者哪里仅仅获得9名应答。MET受体的单克隆抗体药物如Onartuzumab结果也是阴性的，尽管入组患者都是通过免疫组化检测MET阳性的。MET的小分子选择性抑制剂Tivantinib也进行了一个II期临床试验，30名亚裔之前治疗进展的胃癌无一响应。而且包含MET基因扩增，MET蛋白高表达，都似乎不是评估其是否有效的生物标志物。即与EGFR靶点类似，MET靶点的胃癌靶向药物目前似乎都是阴性结果，尽管根据精准医疗的理念，存在相应的基因突变，应该有效。但是结果是没有显示出明显的疗效。如果检测出相应基因突变的患者，在选择靶向药物上需要谨慎。

8、PD-L1和CTLA-4靶点

非选择的胃癌患者群体里，PD-L1的过表达频率是42%-50%，该蛋白的过表达往往也与较差的预后相关。PD1药物派姆单抗用于转移性胃癌、胃食管结合处腺癌有效，ORR为22%，但是未见到完全缓解的患者，PD-L1表达水平与ORR相关，PD1药物展示出可控的毒性和潜在的抗肿瘤活性，虽然有希望，但是数据不够惊艳。另一种免疫药物CTLA-4的靶向药物Tremelimumab也在开展临床试验。

9、JAK2靶点

JAK2过表达似乎在EBV感染亚型里较多，试验动物里使用WP1066可以降低胃癌的增长，JAK2的抑制剂AZD1480正在亚洲进行临床I期试验（NCT01219543）。

10、PARP靶点

PARP抑制剂是针对DNA修复缺陷的患者的一种靶向药物，即存在BRAC1/2突变的患者，目前Olaparib这个药物正在对一线治疗失败的晚期胃癌开展III期临床试验（NCT01924533）。

结语：

通过上面的介绍，我们可以了解到，胃癌是一种非常复杂的肿瘤，异质性情况很复杂。当然基因测序技术的进步使得可以更好地找到胃癌的驱动突变，而且胃癌里确实也存在EGFR扩增、HER2扩增、MET扩增、FGFR扩增等，但是除了Her2靶点的曲妥珠单抗临床试验结果明显获批外，同样Her2靶点的拉帕替尼也未获批。EGFR和MET靶点的靶向药物临床结果都为阴性，VEGF靶点上，贝伐单抗联合化疗不能改善胃癌的生存获益。VEGFR-2靶点的雷莫卢单抗临床结果阳性并获得FDA批准，但是文献报道的是这个药物在亚裔人群获益不明显，可能与人种的基因表观修饰等有关。一个可以尝试的小分子药物是阿帕替尼，该药是VEGFR-2靶点，临床试验都是中国患者，具有一定的说服力。免疫点抑制剂PD1后续的临床试验和数据值得期待。

那么现在又回到一个问题，胃癌患者适合做基因检测，找到驱动基因突变，进行跨癌种用药吗，癌度认为是值得商榷的，因为曲妥珠单抗和雷莫卢单抗、阿帕替尼都需要做个免疫组化检测Her2和VEGFR-2蛋白表达即可，PD1的药物也是免疫组化检测PD-L1即可。使用二代测序是可以找到胃癌的驱动突变的，但问题是那些根据这些驱动突变开展的临床试验结果不是很理想。当然这一篇文章未敢说完全准确，但是这里面的数据是文献和临床报道的，但是对于未来，我们保持谨慎的乐观。

参考文献：

1、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK65889/

2、Jácome AA, et al., WorldJ Gastroenterol. 2016 Jan 21;22(3):1160-71

3、Adam J. Bass, etal., Nature,2014,513(7517):202-209.

4、Caroline M. denHoed ，et al., Curr Gastroenterol Rep (2016) 18: 34.

5、Eric Van Cutsem, et al., Lancet. 2016May 5.

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