泰素的不良反应
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发布时间：2022-04-30 19:29
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时间：2022-06-30 05:03
下表列出的资料是根据10个研究中收治的812例患者（包括493例卵巢癌及319例乳腺癌）的资料整理的。275例来自泰素的8个II期临床试验中，所用的剂量为135至300mg/㎡滴注24小时，（其中有4个研究使用了G－CSF以支持造血功能）。301例来自随机化的III期卵巢癌患者的研究，这是将两个剂量（135或175mg/㎡）以及两个给药方法（3小时或24小时）泰素进行比较。又236例乳腺癌患者，使用泰素为135或175mg/㎡给药3小时的一个对比研究。 a. 根据最差疗程分析b. 所有的病人都事先预防服药c. 在开始3小时滴注所见的毒性反应中无一种明显地受年龄影响。+ 严重事件定义为至少III级毒性疾病特异性副作用一线卵巢癌联合方案：对于在III期一线卵巢癌联合治疗研究中评价了安全性的1084名患者，表10列出了重要副作用的发生情况。所有研究的安全性分析均是基于所有的疗程（GOG-111研究为6个疗程，协作组研究多达9个疗程）。 a 根据最差疗程分析b 泰素剂量mg/m2/输注时间小时c 环磷酰胺(C)或顺铂(c)剂量为mg/m2d 菲歇尔准确度测试中Pe 协作组研究中f 协作组研究中g 所有患者事先接受药物治疗h 在GOG-111研究中，神经毒性收集在外周神经疾病中，而在协作组研究中，神经毒性收集在运动神经或感觉神经症状中。+ 严重事件定义为至少III级毒性N NC 没有收录二线卵巢癌治疗：对于III期二线卵巢癌泰素单药治疗研究中的403名患者，下表列出了重要副作用的发生情况。 a 根据最差疗程分析b 泰素剂量mg/m2/输注时间小时c 所有患者事先接受药物治疗+ 严重事件定义为至少III级毒性骨髓抑制与剂量和给药方案相关，其中给药方案影响更突出。罕有严重的过敏反应发生（HSRs）：只出现在1%的患者及0.2%的总疗程中。严重的过敏反应与剂量和给药方案没有明显的相关性。外周神经疾病与剂量密切相关，但与给药方案无关。乳腺癌辅助治疗：对于乳腺癌辅助治疗的III期临床研究，下表列出了3121名患者（总人群）重要的严重副作用发生情况，他们用药的安全性与一组325名患者（早期人群）一同被评估。在研究方案中，此组患者比其他患者监测更频繁。 a 根据最差疗程分析b 严重事件定义为至少III级毒性c 给与患者的AC方案中，环磷酰胺600mg/m2，阿霉素剂量为60mg/m2、75mg/m2、或者90mg/m2(预防性用G-CSF支持和环丙沙星)，每三周进行四次。E 本研究中未报道中性粒细胞减少性发热f 所有患者事先接受药物治疗安全性资料收集于不同的入组群体，因此可能低估了总人群副作用的实际发生率。然而由于安全性资料是跨不同方案统一收集的，因此AC方案治疗后继以泰素（紫杉醇）治疗的安全性可以与AC方案单独治疗进行比较。与AC方案单独治疗相比，AC方案治疗后继以泰素治疗的患者更多发生III/IV级的感觉神经毒性、III/IV级的肌痛/关节痛、III/IV级的神经痛（5%对1%）、III/IV级的流感样症状（5%对3%）、III/IV级的高血糖症（3%对1%）。在附加的四个疗程泰素治疗中，两例由于治疗而死亡（0.1%）。在泰素治疗中，15%的患者发生IV级中性粒细胞减少症，15%的患者发生II/III级的感觉神经毒性，23%的患者发生II/III级的肌痛，46%的患者发生脱发。与高剂量的阿霉素联合使用时，严重的血液毒性、感染、粘膜炎、心血管事件等副作用的发生率会增高。初始化疗失败的乳腺癌：对于在乳腺癌III期临床研究中接受泰素单药治疗的458名患者而言，下表列出了治疗组中重要副作用的发生率（每组均以3小时持续输注）。 a 根据最差疗程分析b 泰素剂量mg/m2/输注时间小时c 所有患者事先接受药物治疗+ 严重事件定义为至少III级毒性骨髓抑制和外周神经疾病均为剂量*性。135mg/㎡剂量时发生一例严重的过敏反应（HSR）。非小细胞肺癌联合治疗的一线用药：本项研究由东方肿瘤合作组（ECOG）进行，患者随机分为泰素135mg/㎡ 24小时输注联合顺铂75mg/㎡，泰素250mg/㎡ 24小时输注联合顺铂75mg/㎡以及G-CSF支持，或者第1天顺铂75mg/㎡继以足叶乙甙100mg/㎡第1、2、3天给入（对照）。下表列出了重要副作用的发生率。 a 根据最差疗程分析b 泰素剂量mg/m2/输注时间小时；顺铂剂量mg/m2c 泰素剂量mg/m2/输注时间小时，G-CSF支持治疗；顺铂剂量mg/m2d 足叶乙甙(VP)剂量mg/m2，在第1、2天静脉给入；顺铂剂量mg/m2e Pf 所有患者事先接受药物治疗+ 严重事件定义为至少III级毒性高剂量泰素治疗组（T250/c75）的毒性通常比低剂量泰素治疗组（T135/c75）严重。与顺铂/足叶乙甙组相比，接受低剂量泰素治疗的患者更多发生关节痛/肌痛，以及更严重的中性粒细胞减少。本研究没有报道中性粒细胞减少性发热。 卡氏肉瘤：接受两个不同剂量泰素（紫杉醇）单药治疗的85名患者中重要副作用的发生频率列于下表中。 a 根据最差疗程分析b 泰素剂量mg/m2/输注时间小时c 所有患者事先接受药物治疗+ 严重事件定义为至少III级毒性从上表发现，每3周一次135mg/㎡的泰素应用，与每2周一次100mg/㎡的泰素应用相比，毒性作用更突出。特别是严重的中性粒细胞减少（76%对35%）、中性粒细胞减少性发热（55%对9%）、机会*染（76%对35%），在前者的剂量和给药方案时更常见。应该考虑到，由于剂量的增大以及如上所述的造血生长因子的使用，而造成两项研究的差异。（见临床研究：AIDS相关性卡氏肉瘤章节）。也应该注意到在这些研究的85名患者中，26%接受蛋白酶抑制剂联合治疗，但尚未研究蛋白酶抑制剂对紫杉醇代谢的影响。全身各系统的副作用除非特别提及，否则下面的讨论就是针对接受泰素单药治疗的812名实体瘤患者的整体安全性资料。先前未治疗过的卵巢癌或非小细胞肺癌患者接受泰素联合顺铂治疗，或者乳腺癌患者在接受阿霉素/环磷酰胺辅助治疗后接受泰素治疗，发生的毒性更严重、更频繁，并且在这些人群中毒性的发生有临床显著性的差别。在卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的III期临床研究以及卡氏肉瘤的II期临床研究中重要副作用的发生频率和严重程度均以表格的形式在上面列出。另外，在上市后的使用中或者在其它临床研究中，也有罕见副作用的报道。在接受泰素治疗的卵巢癌、乳腺癌、肺癌、卡氏肉瘤患者中，副作用的发生频率和严重程度通常相似，只是在AIDS相关性卡氏肉瘤患者中，造血系统毒性、感染、中性粒细胞减少性发热的发生更频繁、更严重。这些患者需要一个相对低的剂量强度，并且需要支持治疗（见临床研究：AIDS相关性卡氏肉瘤章节）。只在卡氏肉瘤患者中发生或者在这些患者中更严重的副作用，以及在该人群中有临床显著性差别的副作用，均作了叙述。造血系统：骨髓抑制是泰素主要的剂量*性毒性。中性粒细胞减少作为最重要的造血系统毒性，它具有剂量和时间依赖性，通常也可快速恢复。在卵巢癌III期二线临床研究中，患者接受泰素3小时输注，135mg/㎡剂量组中，14%的患者中性粒细胞计数低于500/mm3，而175mg/㎡组发生率为27%（P=0.05）。同样在本研究中，持续24小时输注发生严重的中性粒细胞减少的频率高于3小时输注组；输注时间对骨髓移植的影响大于剂量。累积暴露并不增加中性粒细胞减少的发生，先前接受过放射治疗的患者发生中性粒细胞减少的频率和严重程度也没有增加。在泰素135mg/㎡/24小时联合顺铂治疗卵巢癌的研究中，以环磷酰胺联合顺铂为对照组，泰素联合顺铂组IV级中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性发热的发生频率高于对照组。泰素联合顺铂组IV级中性粒细胞减少的发生率为81%，而环磷酰胺联合顺铂组的发生率为58%，而两组中性粒细胞减少性发热的发生频率分别为15%与4%。在泰素/顺铂组，1074个疗程中的35个（3%）发生发热，同时均伴有IV级中性粒细胞减少的报道。在针对进展期非小细胞肺癌患者的ECOG研究中，泰素继以顺铂治疗时IV级中性粒细胞减少的发生率为74%（泰素135mg/㎡/24小时后继以顺铂治疗）和65%（泰素250mg/㎡/24小时后继以顺铂和G-CSF治疗），作为对照的顺铂/足叶乙甙组发生率为55%。发热是很常见的（占所有治疗患者中的12%）。30%的患者以及9%的疗程中均可发生感染；1%患者的感染是致命的，包括败血症、肺炎、腹膜炎。在卵巢癌III期二线临床研究中，泰素剂量135mg/㎡和175mg/㎡持续3小时输注的患者感染的发生率分别为20%和26%。泌尿道感染和上呼吸道感染是最常见报道的感染性并发症。在进展期HIV感染和预后差的AIDS相关性卡氏肉瘤等免疫抑制性患者人群，61%的患者出现至少一次机会*染。（见临床研究：AIDS相关性卡氏肉瘤章节）。对于严重的中性粒细胞减少的患者，建议使用包括G-CSF在内的支持治疗。（见剂量和给药方式章节）。血小板减少不常见，而且几乎不严重（78%的患者出现贫血（血红蛋白小于11g/dL），16%的患者贫血严重（血红蛋白小于8g/dL）。贫血的发生率与药物剂量和时间之间没有观察到明显相关性。基线血红蛋白水平正常的所有患者中，69%在研究中出现贫血，但是只有7%发生严重贫血。所有患者中的25%，以及基线血红蛋白水平正常患者中的12%，需要输入红细胞治疗。过敏反应（HSRs）：在泰素治疗前所有的患者均预先接受过药物治疗（见注意和预防：过敏反应章节）。泰素治疗的剂量和时间均不影响过敏反应的发生和程度。在卵巢癌III期二线临床研究中，与24小时输注相比，3小时输注并不会增加过敏反应的发生。在20%的疗程和41%的患者中，发生了过敏反应。在不到2%的患者和1%的疗程中出现严重的副作用。3个疗程之后就不会出现严重的过敏反应，严重的症状通常出现于泰素治疗的头一个小时。在那些严重的过敏反应中，最常见的症状是：呼吸困难、脸红、胸痛、心动过速。较轻的过敏反应主要包括脸红（28%）、皮疹（12%）、低血压（4%）、呼吸困难（2%）、心动过速（2%）、高血压（1%）。在整个治疗期，过敏反应的发生频率保持相对稳定。泰素安全性的持续监测还包括偶有发生的与过敏反应有关的寒战和背痛。心血管系统：在输注的头三个小时内，低血压的发生率在所有患者中占12%，在所有疗程中占3%。在输注的头三个小时，心动过缓的发生率在所有患者中占3%，在所有疗程中占1%。在卵巢癌III期临床研究中，低血压和心动过缓均不受剂量和输注时间的影响。这些生命体征的改变通常没有症状，也不需要特殊的治疗或者中断治疗。低血压和心动过缓的发生不受先前蒽环霉素治疗的影响。大约1%的患者的显著的心血管事件可能与泰素单药治疗相关。这些心血管事件包括晕厥、异常心率、高血压、静脉血栓。在泰素175mg/㎡ 24小时输注的患者中，有一例发生晕厥并渐进为低血压而死亡。心率异常包括无症状的室性心动过速、二联律、需要安装起搏器的完全性房室传导阻滞。在III期临床研究中接受泰素和顺铂联合化疗的非小细胞肺癌患者中，显著的心血管事件发生率为12-13%。这种心血管事件的显著性增加可能是因为肺癌患者中心血管危险因素的增加所致。在基线时患者就常有心电图异常。心电图异常通常不引起症状，也不是剂量*性的，不需要干预。在所有患者中23%存在心电图异常。在研究入组前心电图正常的患者中，14%的患者在治疗中会进展为异常心电记录。在心电监测中最常见的是非特异性复极异常、窦性心动过缓、窦性心动过速、期前收缩。基线心电图正常的患者中，先前使用蒽环霉素治疗并不影响心电图异常的发生率。心肌梗塞的发生偶有报道。扩张性心力衰竭的报道主要出现于患者接受其他化疗时，特别是接受蒽环类药物化疗的患者。（见警惕：药物的相互作用章节）。泰素安全性的持续监测还包括偶有发生的房颤和室上性心动过速。呼吸系统：泰素安全性的持续监测还包括偶有发生的间质性肺炎、肺纤维化、肺栓塞。同时接受放射治疗的患者还偶有放射性肺炎的报道。神经系统：每一项研究报道的资料表明在这些研究中，神经毒性评价各不相同（见表9-15）。然而，神经系统临床症状的发生率和严重程度受到先前和/或同时接受的神经毒性药物治疗的影响。通常在接受泰素单药治疗的患者中，神经系统临床症状的发生率和严重程度呈剂量依赖性。所有患者中的60%（3%严重），以及先前不存在神经疾病变的患者中的52%（2%严重），发生外周神经疾病。累积剂量会增加外周神经疾病的发生率。在第一个疗程后27%的患者发生神经系统症状，34-51%的患者在第2到第10个疗程中发生神经症状。1%的患者由于外周神经疾病而终止泰素治疗。感觉神经症状通常在泰素治疗停止后几个月内出现或加重。由于先前治疗而导致的神经疾病并不是泰素治疗的禁忌症。在卵巢癌协作组一线临床研究中（见表10），神经毒性包括运动神经和感觉神经副作用。泰素175mg/㎡持续3小时输注联合顺铂75mg/㎡治疗组，与环磷酰胺联合顺铂治疗组相比，神经毒性的发生更频繁更严重，发生率分别为87%（21%严重）和52%（2%严重）。由于在协作组研究的病例报告表中没有收集副作用的完全缓解的日期，并且只有少数患者有完整的随访材料，所以不能精确确定该研究中III级或IV级的神经毒性的持续时间。在GOG一线卵巢癌临床研究中，外周神经疾病被作为神经毒性报道。泰素135mg/㎡ 24小时输注联合顺铂75mg/㎡治疗组，与环磷酰胺联合顺铂治疗组相比，神经毒性的发生相似，分别为25%（3%严重）和20%（0%严重）。协作组研究和GOG研究中的神经毒性作横向比较，提示当泰素联合顺铂75mg/㎡治疗时，泰素175mg/㎡持续3小时输注与泰素135mg/㎡24小时输注相比，前者严重的神经毒性更常见，它们的发生率分别为21%和3%。在非小细胞肺癌患者中，泰素联合顺铂治疗，与泰素单药治疗卵巢癌或乳腺癌相比，严重的神经毒性发生更频繁。泰素135mg/㎡24小时输注联合顺铂75mg/㎡治疗的非小细胞肺癌患者中，13%发生严重的感觉神经症状，而在接受顺铂/足叶乙甙的非小细胞肺癌患者中为8%（见表14）。除了外周神经疾病以外，泰素治疗后的其他神经系统副作用较罕见（泰素安全性的持续监测还包括偶有发生的自主神经疾病导致的麻痹性肠梗阻。视神经和/或视觉障碍（闪光性暗点）也有报道，特别是在那些剂量高于推荐量的患者。这些副作用通常是可逆的。然而也有文献报道患者视神经的异常偶尔呈持续性视神经损伤。上市后的使用中也有耳毒性的报道（听力下降和耳鸣）。关节痛/肌痛：肌痛关节痛发生的频率和严重程度与泰素治疗的剂量或者给药时间没有显著的相关性。60%的治疗患者存在关节痛/肌痛；其中8%的患者症状严重，这一症状通常是一过性的，在泰素治疗后2-3天出现，几天后恢复。在整个治疗期间，骨骼肌症状的发生频率和严重程度保持不变。肝脏： 肝功能异常发生的频率和严重程度与泰素治疗的剂量或者给药时间没有显著的相关性。在基线肝功能正常的患者中，胆红素、碱性磷酸酶和AST（SGUT）升高的发生率分别为7%、22%和19%。长时间使用泰素没有累积性的肝脏毒性。泰素安全性的持续监测还包括偶有发生的肝坏死和肝性脑病。肾脏： 在接受泰素治疗的卡氏肉瘤患者中，5名患者出现III或者IV级的肾脏毒性，一例患者因怀疑IV级严重程度的HIV肾病而终止治疗。其他四名患者发生可逆性血肌酐升高的肾功能不全。胃肠道（GI）：所有患者中报道的恶心/呕吐、腹泻、黏膜炎的发生率分别为52%、38%、31%。这些症状通常是轻到中等程度的。粘膜炎的发生是时间依赖性的，在24小时输注的发生率高于3小时输注的发生率。在预后差的AIDS相关性卡氏肉瘤患者中，恶心/呕吐、腹泻、黏膜炎的发生率分别为69%、79%、28%。三分之一的卡氏肉瘤患者在研究开始前就有腹泻。（见临床研究：AIDS相关性卡氏肉瘤章节）在卵巢癌III期一线临床研究中，泰素联合顺铂治疗时恶心呕吐的发生率高于卵巢癌和乳腺癌泰素单药治疗。另外与对照组相比，任何程度的腹泻发生率也高，但是这些研究中严重腹泻的发生率没有差别。泰素安全性的持续监测还包括偶有发生的小肠梗阻、肠穿孔、胰腺炎、缺血性结肠炎、脱水。在泰素单药治疗和联合其他化疗药治疗的患者中，即使联合使用G-CSF，也偶有中性粒细胞减少性小肠结肠炎（盲肠炎）的报道。注射部位反应： 包括继发于外渗的反应在内的注射部位的反应，通常是轻度的，并且包括注射部位的红斑、压痛、皮肤变色、浮肿。与3小时输注相比，这些反应在24小时输注时发生率更高。其他部位输注泰素后造成的先前外渗部位皮肤反应复发，称之为“记忆复苏”，也偶有报道。泰素安全性的持续监测偶有报道更严重的事件，例如：静脉炎、蜂窝织炎、硬化、皮肤剥脱、坏死、纤维化。在部分病例中，注射部位皮肤反应可能在一个长时间输注过程中，或者输注后一周或10天后发生。目前对于外渗没有特殊的治疗。为防止外渗，建议在输注过程中密切监测输注部位可能发生的渗漏。其它临床副作用：绝大多数患者（87%）可发生脱发。与泰素相关的过敏反应引起的暂时性皮肤改变也有报道，但是没有其他的皮肤毒性与泰素治疗显著相关。指甲的改变（色素沉着或甲床变色）并不常见（2%）。21%的患者有浮肿的报道（其中17%的患者先前没有浮肿）；只有1%的患者浮肿严重，但没有人需要中断治疗。浮肿通常是局部的，并且与疾病相关。基线正常的患者在5%的疗程中会出现浮肿，并且在研究中没有随着时间而增加。泰素安全性的持续监测还包括偶有发生的辐射性记忆复苏有关的皮肤异常，斑丘疹、瘙痒、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等。泰素安全性的持续监测还包括偶有发生的与用药相关的流泪等。泰素安全性的持续监测报道的副作用还包括乏力与不适。在泰素135mg/㎡ 24小时输注联合顺铂作为卵巢癌一线治疗的3期临床研究中，17%的患者出现乏力，明显高于环磷酰胺/顺铂对照治疗的10%发生率。意外暴露：吸入时，有呼吸困难、胸痛、眼部灼热、喉痛和恶心的报道。局部暴露后，会发生麻刺感、灼伤和局部发红。以下列表是按系统器官分类排列的，列出了MedDRA首选术语及其发生频率，发生频率按下列定义分类：很常见（≥1/10），常见（≥1/100，＜1/10），不常见（≥1/1000，＜1/100），罕见（≥1/10000，＜1/1000），很罕见（＜1/10000）和不明（根据现有数据发生频率无法估计）。这个表格是按CIOMS工作组III和V以及欧盟委员会关于产品特征摘要指导原则的建议编制的。
