癌症传统治疗与2018年的诺贝尔那个治疗方法有什么区别？肿瘤免疫是什么？
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发布时间：2023-05-24 13:48
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时间：2023-10-09 05:30
癌症免疫疗法，是通过增强自身免疫功能以清除肿瘤细胞的技术。癌症免疫疗法可以分为四个主要类别：非特异性免疫增强剂、疫苗、过继疗法和免疫检查点抑制剂。
非特异性免疫增强剂
非特异性免疫增强剂并不专一性地针对肿瘤细胞，而是通过整体上调机体的免疫功能来获得对癌症更好的作用效果。作为最早的癌症免疫疗法，非特异性免疫增强剂早在上个世纪90年代便被应用于临床。最为常见的非特异性免疫增强剂包括白介素（Interleukins）和干扰素（Interferons）等。由于人体免疫系统扮演着识别“敌我”的功能，非特异性地上调其功能往往会造成对机体的误伤从而产生较为严重的副作用如流感样症状、皮疹、白细胞减少等，因此非特异性免疫增强剂的使用受到了局限，更多的情况下作为辅助用药与其他免疫疗法或化疗联合应用。
而癌症疫苗和过继疗法、免疫检查点抑制剂作为新兴癌症免疫疗法的代表，更为受到研究者与市场的关注。在这个领域内技术迭代日新月异，不断出现的参与者逐渐形成了群雄割据的局面，资本疯狂涌入，共同构筑起人类与癌症战场的最前线。
疫苗
目前经美国FDA（食品药品监督管理局）批准用于癌症治疗的疫苗共有四种，分别是用于预防宫颈癌的Gardasil与 Cervarix、用于预防肝癌的乙肝疫苗和用于治疗晚期前列腺癌的Provenge。
人乳头瘤病毒HPV被认为是90%以上的宫颈癌的诱因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七类亚型可通过接种九价HPV疫苗进行预防。同样地，在中国90%以上的原发性肝癌患者均为HBsAg阳性的乙肝患者，通过接种乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。
与通过预防癌症相关病毒感染而“曲线救国”的预防性癌症疫苗不同，治疗性癌症疫苗Provenge是第一款真正意义上的癌症疫苗。这款疫苗通过分离患者的树突状细胞并在体外与特异性高表达于前列腺癌细胞的前列腺酸性磷酸酶PAP共同培养，使得树突状细胞“耳濡目染”地学会识别这一特异性抗原。在输回患者体内后，树突状细胞将PAP抗原处理并呈递给T细胞，后者则找到体内表达有PAP的前列腺癌细胞并进行扑灭。
除了常规的癌症疫苗外，有部分研究者也将溶瘤病毒归为癌症免疫疗法的一个分支。原本“无恶不作”的病毒经基因改造后能够特异性地感染肿瘤细胞，通过在细胞内大量复制杀伤肿瘤，这一过程中释放出的肿瘤细胞抗原则能够引起免疫反应来强化溶瘤病毒的治疗效果。溶瘤病毒应用上最大的障碍在于其本身也是免疫系统的目标之一，因此往往需要采用瘤内注射或联合免疫抑制剂使用。而在一些处于临床早期的溶瘤病毒产品中，已经开始尝试着采用静脉注射这一常规给药途径，希望能够进一步拓展溶瘤病毒的应用前景。
过继细胞疗法
1984年，Linda Taylor来到美国国家癌症研究院，寻求治疗她所罹患的晚期转移性恶性黑色素瘤的方法。癌症免疫学家Steven Rosenberg接待了她。在分离了一部分Taylor的淋巴细胞后，研究人员将大剂量的IL-2用于刺激淋巴细胞，并把得到的淋巴因子活化杀伤细胞（LAK cell）输回到她体内。Taylor的病情逐渐稳定并恢复。
近30年来，历史也见证了过继细胞疗法从第一代的LAK疗法，经细胞因子活化杀伤细胞CIK疗法、肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法、细胞毒性T淋巴细胞CTL疗法到第五代嵌合抗原受体T细胞CAR-T和肿瘤特异性T细胞受体基因工程细胞TCR-T的技术变革。Juno Therapeutics的CAR-T候选疗法JCAR015的I期临床结果显示，有91%的成年急性淋巴细胞白血病患者经JCAR015治疗后获得了完全缓解，尽管总生存期的延长并不显著，但所有人都对这种结合了基因工程和细胞疗法的崭新技术给予了厚望。
T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别依赖于T细胞受体TCR与肿瘤细胞表面MHC-抗原复合物的结合，而许多肿瘤细胞在不断的“进化”过程中形成了通过降低MHC表达等手段逃避T细胞识别的能力。针对这一困境，研究者们一方面通过基因突变和筛选寄希望于找到与MHC-抗原复合物具有高亲和力的基因工程TCR，另一方面试图通过让T细胞表达能绕过MHC直接结合肿瘤细胞表面抗原的受体来将T细胞“锚定”在肿瘤细胞上。这两种不同的研究方向分别催生了TCR-T和CAR-T的诞生。
TCR-T技术作为传统过继细胞疗法技术的延伸，其识别肿瘤抗原的能力依赖于表达于抗原呈递细胞表面的主要组织相容性复合物（MHC），这在一定程度上*了它在不同人群间的应用广度和整体效果。但TCR-T最大的优势在于其不但识别肿瘤细胞表面抗原，对于肿瘤细胞内的抗原同样能够通过MHC的提递而进行识别，这使得其针对的肿瘤类型相对于CAR-T要广得多。
第五代过继细胞疗法的光芒虽然耀目，但就目前而言它依然无法撼动手术、化疗和放疗在肿瘤治疗领域的统治地位。在临床试验中CAR-T同样暴露出了许多亟需改善的问题和症结，如不明原因的疾病复发、致命的细胞因子风暴等等。
单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂
抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。
PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。
近年来，已有多种PD-1/PD-L1单克隆抗体在肿瘤免疫治疗的临床研究迅速开展。目前PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等，Nivolumab还被FDA批准可用于治疗肾癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1抑制剂Atezolizumab和Durvalumab等单克隆抗体也已进入多个III期临床研究中，覆盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个瘤种。
细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段，其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动，从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。研究发现，肿瘤细胞能够激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。
数个临床前研究发现，阻断CTLA-4后能够恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复身体对肿瘤细胞的免疫功能，使得肿瘤的控制率提高，据此研发了抗CTLA-4 的特异性单克隆抗体。
目前两种CTLA-4抑制剂Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗， 而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。早期期临床研究结果显示两种单抗无论是单药还是联合IL-2、PD-1/PD-L1抑制剂或化疗均显示安全有效。
其它如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增殖的单抗类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗尚在研发中。
2014年末，Science杂志对2015年科技的重要突破做出了预测，联合免疫疗法也在其中。早在上个世纪人们就意识到，癌症远远不是源自正常细胞一个基因、一个蛋白的改变，联合疗法才是癌症治疗的关键。上海敦复医院是上海第一批开展肿瘤免疫治疗的医院，目前已经为2500人次提供了肿瘤免疫治疗，如果你有肿瘤免疫治疗需求，请联 系我 们>>
医药学发展的基石是生命科学，随着对肿瘤生成发展现象的研究不断深入和突破，疾病治疗手段将更加丰富多样。在不远的未来，针对高效低毒的新型肿瘤靶点的药物研发、细胞疗法的安全性和经济性改造、克服耐药性的联合用药方案以及以预防和早期发现为主的精准医疗将是癌症治疗领域最为引人关注的方向。而免疫治疗恰恰是最为有希望的关键点！
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时间：2023-10-09 05:30
肿瘤治疗方法比较一
手术的局限性
1.肿瘤如向四周侵润，边界模糊，手术无法完全切除。
2.手术本身始终无法避免转移，源于肿瘤细胞转移早于病灶的形成。
3.有些部位不能手术、或手术风险极大。
4.手术本身就是一次重伤，手术造成的炎症会促进肿瘤
放、化疗的局限性
放、化疗是一次无区别的杀伤、对正常的组织和细胞一样有伤及，所以大剂量长疗程的放、化疗是非常伤及免疫系统本身的。
靶向药物的局限性
靶向药物只对具有特定基因靶点的肿瘤细胞有效，由于肿瘤细胞是多变异性细胞，进化能力较强，因此对靶向药物会产生耐药性。
内源性肿瘤免疫治疗
内源性肿瘤免疫适用范围——实体瘤。在看待手术、放化疗、靶向等传统治疗手段上，内源性肿瘤免疫认为肿瘤的治疗应该围绕恢复免疫系统，依靠免疫系统，应该具有整体思维和个性化的视角；认为没有建立特异性免疫的肿瘤治疗是不完备的局部性治疗；认为手术、放化疗、靶向等方法的使用需要有利于患者免疫系统功能的恢复，需要从免疫治疗的视角去看待如何采用手术、放化疗、靶向等方法。
内源性肿瘤特异性免疫的过程：采用主动启动抗肿瘤免疫的方法--即先采用射线、化疗药物、消融、介入等方式，根据病灶大小，在体内杀死肿瘤病灶的全部或部分肿瘤细胞，破坏细胞膜，使肿瘤DN*段或多肽流出，形成肿瘤抗原，采用免疫诱导剂等外来物质对T细胞进行体内或体外诱导，进而生成具有识别自体肿瘤抗原为外来物的特异性T细胞，以激发肿瘤患者的自身细胞免疫功能，抑制肿瘤，预防肿瘤扩散及复发。
总结：
传统治疗思路，具有典型的局部处理特征。认为通过手术、放化疗、靶向、等方法就可以杀死肿瘤细胞，严重的忽略了免疫系统在其间存在的事实作用，事实证明这样的思路治疗结果差强人意，以致人们普遍具有谈癌色变的心理。
免疫治疗的突破就是承认免疫系统是治疗肿瘤最为可依靠的力量，而内源性肿瘤免疫的突破就是在目前已有的免疫细胞和微环境不足的情况下，探索了一条具有临床价值的免疫治疗之路。
内源性免疫治疗认为没有做特异性免疫的肿瘤治疗都是不完善的；没有特异性免疫的看护肿瘤治疗的预后总体上是不够理想的。
肿瘤治疗方法比较二：
与其他免疫治疗的比较
CAR-T（全称嵌合抗原受体T细胞）疗法的局限性
1.目前依然无法在实体瘤领域取得有效性，核心就是细胞微环境的抑制。
2.常见副作用抑制的局限性（免疫过激、脱靶效应、载体缺陷、神经毒性以及其它）
CAR-T疗法的突破性成果体现在血液肿瘤，Kymriah、Yescata两款产品2017年获得FDA批准上市。
近几年免疫检查点治疗如 PD-1/PD-L1 的单抗治疗不断在癌症治疗中取得突破性进展，尤其在黑色素瘤、肺癌、肾癌及膀胱癌等多种实体肿瘤的治疗中显示出较好的疗效，总体疗效水平在20%左右。局限性：具有与CAR-T相类似的副作用，免疫过激、神经毒素以及其它。
肿瘤治疗方法比较三：
与其它免疫治疗的比较（CAT-T&PD-1/PD-L1）的比较
CAR-T（全称嵌合抗原受体T细胞）疗法的局限性：①目前依然无法在实体瘤领域取得有效性，核心就是细胞微环境的抑制。② 常见副作用抑制的局限性（免疫过激、脱靶效应、载体缺陷、神经毒性以及其它）
CAR-T疗法的突破性成果体现在血液肿瘤，Kymriah、Yescata两款产品2017年获得FDA批准上市。
近几年免疫检查点治疗如 PD-1/PD-L1的单抗治疗不断在癌症治疗中取得突破性进展，尤其在黑色素瘤、肺癌、肾癌及膀胱癌等多种实体肿瘤的治疗中显示出较好的疗效，总体疗效水平在20%左右。局限性：具有与CAR-T相类似的副作用，免疫过激、神经毒素以及其它。
总结：
CAR-T&PD-1/PD-L1等免疫疗法都具有当下难以克服的共同局限性，一是这两种免疫治疗方法的活化药物对于患者免疫系统来讲自身就有非常强的外源性物质的特征，所以副作用当下也是非常明显；二是这两种研究方法仍然非常受复杂的肿瘤细胞微环境的抑制，源于目前科学界对细胞微环境的认知的有限性。
内源性肿瘤免疫的特点在于将复杂的微环境用黑箱原理应对，让特异性免疫自然而然的发生或者不发生。如此便绕开了复杂的细胞微环境认知问题，而是采取有效使用的思路。
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时间：2023-10-09 05:31
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时间：2023-10-09 05:32
咸阳肿瘤医院李去病院长认为：
1、肿瘤是一种多发病，常见病，也是一种慢性病，肿瘤实际是全身病变在局部的表现，它有别于入侵机体的细菌，借助抗生素就能起到作用。而肿瘤是人体自身内发的结果，不能单纯借助外来手段一去了之，手术治疗短期效果是成功的，但长期效果是失败的，他尤其反对大剂量过度的放化疗，认为这无异于饮鸩止渴，将人体仅有的免疫力破坏殆尽，抗癌治癌更无从谈起。
2、活着才是成功的，近年来，李去病大量临床研究后提出，应该树立癌症是一种慢性病的观念，不要对肿瘤赶尽杀绝，要与其和平共处，通过中医扶正固本的理念，依靠调整人体自身的抵抗力以正压邪，遏制肿瘤继续生长。
