执业药师西药药剂学知识点辅导:包合物
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发布时间：2023-05-10 05:22
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时间：2024-02-05 02:03
一、包合物的形成
制剂中最常见的主分子物质为环糊精（cyclodextrin，cyd）及其衍 生物。环糊精系淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，是由6～12个d-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化 合物，为水溶性白色结晶状粉末。cyd对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸；对碱、热和机械作用都相当稳定。cyd与某些有机溶剂能形成复合物 而沉淀，可以利用各种cyd在溶剂中溶解度不同而进行分离环糊精衍生物。常见的环糊精是由6、7、8个葡萄糖分子、通过α-1，4苷键连接而成的环状化合 物，分别称之为α‑；cyd、β-cyd和γ-cyd.其中以β-cyd 的空洞大小为适中，因此最为常用。
cyd的立体结构是上窄下宽两端开口环状中空圆筒形状，空洞外部分和入口处为椅式构象的葡萄糖分子上的伯醇羟基，具有亲水性，空洞内部由碳-氢键和醚键 构成，呈疏水性，故具有某些特殊性质，能与一些小分子药物形成包合物。药物与cyd所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空 穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入。大多数cyd与药物可以达到摩尔比1∶1包合。无机药物大多不宜用cyd包合，分子量在100～400之间的有机药物 则宜用cyd包合。包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来，即具有竞争性。
β-环糊精衍生物
β-cyd在水中溶解度较低，所形成的包合物溶解度仅为1.85%，使其在药剂中的应用受到一定的*。如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入 β-cyd分子中与羟基进行烷基化反应，可改变β-cyd的理化性质。亲水性β-cyd衍生物能与多种药物起包合作用，使难溶性药物的溶解度增加，毒性与 刺激性下降。疏水性β-环糊精衍生物主要为乙基化β-环糊精（e-β-cyd），将水溶性药物包合后降低其溶解度，可用作水溶性药物的缓释载体。
二、包合物的制备
1.饱和水溶液法
饱和水溶液法亦称为重结晶法或共沉淀法。是将cyd制成饱和水溶液，加入客分子药物，对于那些水中不溶的药物，可加少量适当溶剂（如丙酮等）溶解后，搅 拌混合30min以上，使客分子药物被包合，但水中溶解度大的客分子有一部分包合物仍溶解在溶液中，可加一种有机溶剂，使析出沉淀。将析出的固体包合物过 滤，根据客分子的性质，再用适当的溶剂洗净、干燥，即得稳定的包合物。
例如吲哚美辛β-cyd包合物的制备：称取吲哚美辛1.25g，加 25ml乙醇，使其溶解，滴入500ml75℃的β-cyd饱和水溶液中，搅拌30min，停止加热再继续搅拌5h，得白色沉淀，室温静置12h，滤过， 将沉淀在60℃干燥，过80目筛，经真空干燥，即得包合率在98%以上的包合物。［医学 教育网 搜集整理］
由水蒸气蒸馏法制备的挥发油，可将蒸馏液直接加入β-cyd中，制成饱和溶液，再搅拌混合制成包合物。
2.研磨法
取β-cyd加入2～5倍量的水混合，研 匀，加入药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，再干燥即得。例如维a酸β-cyd包合物的制 备：维a酸与β-cyd按1∶5摩尔比称量，将β-cyd与适量蒸馏水置50℃水浴上研磨成糊状，维a酸用适量乙醚溶解加入上述糊状物中，研磨均匀，挥去 乙醚，将其置避光干燥器中减压干燥数日，即得包合物产品。维a酸易受氧化，制成的包合物可提高稳定性。
3.冷冻干燥法
此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。如布洛芬包合物的制备，布洛芬∶β -cyd为1∶6（g/g），摩尔比为1∶1，以乙醇为溶剂，搅拌4h，置冰浴冷藏24小时后过滤，洗涤，于50℃干燥2h，即得。
4.溶液-搅拌法
在未饱和的cyd溶液中，加入客分子药物，在搅拌过程中形成微晶，过滤、干燥即得。如氯贝丁酯用溶液－搅拌法制备包合物，药物与β-cyd配比为5∶6（g/g）可使氯贝丁酯粉末化。
5.喷雾干燥法
此法适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，干燥温度高，受热时间短，产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。
6.超声波法
将cyd饱和水溶液加入客分子药物溶解，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，选择合适的强度，超声一定时间，将析出沉淀用饱和水溶液法处理得包合 物。如将苯佐卡因用95%乙醇溶解，β-cyd用水加热溶解，两者溶液混合，用超声波破碎仪超声5min，强度14.将反应液静置沉淀、抽滤、置p2o5 真空干燥即得。
三、环糊精包合物在药剂上的应用
1.掩盖药物的不良嗅味和降低刺激性。如大蒜油β‑；cyd可维持原来药效，且使大蒜精油臭味减小。
2.增加药物的溶解度和溶出度，有利于药物制剂的制备，提高制剂的生物利用度，减少服药剂量。如吲哚美辛水溶性极低，且胃肠道反应较大，采用饱和水溶液法制备吲哚美辛β-cyd包合物，包合物中吲哚美辛6min溶出达98%，而原药仅12%.
3.提高药物稳定性，防止药物氧化、光解和防止药物热破坏。如硝基苯1-金刚烷酸盐β-cyd包合物被氧化分解仅为原药的1/28.［医学教 育网 搜 集整理］
4.液体药物粉末化与防挥发。中药中含有多种挥发性成分，特别是挥发油，如薄荷油、紫苏油、牡荆油、生姜挥发油等，挥发油的稳定性较差，生产过程中极易挥发损失。
5.减慢水溶性药物的释放，调节释药速度，起缓控释作用。如异山梨醇酯与de-β-cyd形成包合物制成片剂、胶囊剂后，溶出速率减慢，体内血药浓度平缓，峰时tmax明显延长，峰浓度cmax降低，为普通片剂的1/8.
讨论下列药物制成β-环糊精包合物的作用
研磨法制得维a酸β-环糊精包合物、萘普生与β-环糊精制成包合物、*异山梨醇酯与二甲基β-环糊精包合物。
