注射用盐酸替罗非班的药理毒理
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发布时间：2022-10-30 20:56
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时间：2023-10-12 18:28
药理学血小板激活、粘附和聚集是粥样斑块破裂表面动脉血栓形成的关键性起始步骤，血栓形成是急性冠脉缺血综合症即不稳定型心绞痛及心肌梗塞以及冠脉血管成形术后心脏缺血性并发症的主要病理生理学问题。盐酸替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体的可逆性拮抗剂，该受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体。盐酸替罗非班阻止纤维蛋白原与糖蛋白IIb/IIIa结合，因而阻断血小板的交联及血小板的聚集。体外实验显示，盐酸替罗非班可抑制-磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集及延长健康人与冠心病病人的出血时间（BT），这表明盐酸替罗非班可强效抑制血小板功能。抑制的时间与药物的血浆浓度相平行。停用盐酸替罗非班注射液后，血小板功能迅速恢复到基线水平。盐酸替罗非班注射液以0.15μg/kg/min的速度输注4小时，与阿司匹林合用可近乎最大程度地抑制血小板聚集，对延长出血时间有轻度的相加作用。在不稳定型心绞痛病人，盐酸替罗非班静脉两步输注方案（在肝素及阿司匹林应用条件下负荷输入0.4μg/kg/min30分钟，而后0.1μg/kg/min至48小时），于注射期可以抑制体外ADP诱导的血小板聚集约90%及延长出血时间2.9倍。在30分钟负荷输注时可迅速抑制并在输注期间保持这种抑制程度。在冠脉血管成形术病人中应用盐酸替罗非班，两步静脉输注方案（负荷量10μg/kg静脉推注，在5分钟内推注完毕，而后以0.15μg/kg/min维持输注16-24小时），，与肝素及阿司匹林联用，几乎对所有病人都可达到抑制体外ADP诱导的血小板聚集大于90%。5分钟推注并维持输注可快速达到近乎最大程度的抑制。停止输注替罗非班后，血小板功能迅速恢复到基线水平。毒理学盐酸替罗非班对小鼠或大鼠单次静脉用的半数致死量（LD50）大约是＞5mg/kg。5mg/kg的最大剂量（为推荐每日人体用剂量的22倍）受化合物溶解度和最大可接受剂量容积的*。盐酸替罗非班对小鼠的单次口服用LD50大约是＞500mg/kg。在静脉或口服给药的研究中，未见到死亡、异常体征或与药物相关的体重改变。在大鼠及狗中经一系列连续静脉输注5周的毒性研究评估了盐酸替罗非班的潜在毒性。使用治疗剂量达108小时都无需停药。对盐酸替罗非班的潜在致癌危险性尚未作过评估。盐酸替罗非班在微生物及V-79哺乳类细胞的致突变实验为阴性。此外，在实验室碱性洗出液及染色体畸变实验中未见直接遗传毒性。在这些检验中盐酸替罗非班的浓度高达30mM，相当于人推荐治疗剂量的20，000倍以上。文献资料显示，盐酸替罗非班注射液经静脉用量达5 mg/kg（推荐用于人每日最大剂量的22倍）在雄性小鼠骨髓细胞中未诱发染色体畸变。在雄性及雌性大鼠用盐酸替罗非班静脉剂量至5mg/kg/日的一项研究中，未见对生育及生殖制能力有何影响。这些剂量大约是推荐用于人体每日最高剂量的22倍以上。大鼠及兔的发育毒性研究也未见对母体或幼胎有毒性证据。再有，通过宫内接触及哺乳对大鼠性成熟的一项潜在发育毒性研究表明关于死亡、生长、发育及F1代性成熟未见与药物相关的影响。在有关发育毒性研究中，静脉输注盐酸替罗非班最高剂量达5mg/kg/日（推荐用于人每日最大剂量的22倍）。
