关于弥漫性大B细胞恶性淋巴瘤，烦请专家回答！
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发布时间：2022-04-22 09:41
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时间：2023-07-02 03:29
Molecular-targeted Therapy in Cancer
陈若白 黄敬伦 郑安理
台大医院 肿瘤医学部
一,前言
临床肿瘤学的快速进展始於1960至1970年代,当时原本难以控制的何杰金氏症
(Hodgkin disease,HD)及生殖细胞癌,成功地以化学治疗(化疗)治愈,之后也陆续发
现许多癌症对化疗相当敏感(chemosensitive),而且可以藉由化疗控制转移性癌症的恶化.
近四十年来随著分子生物学的突破与各种研究工具的进步,使得人们可以深入地了解癌症生
物学及临床进程.另一方面,化疗药品陆续上市,众多大规模且严谨的临床试验,许多局部
侵犯严重的癌症都可藉由整合手术,放射线治疗与化疗提升治愈率,例如乳癌,大肠直肠癌,
骨癌与卵巢癌等.转移性癌症病人的存活期也因为组合性化疗(combination chemotherapy)
的进步而不断提升.
在1990年代晚期至2000年代初期,肿瘤科医师可使用的新药比起过去的三十年增加了
许多,如paclitaxel,docetaxel,gemcitabine,irinotecan,oxaliplatin及pemetrexed等;
许多癌症的治疗也因此有了长足的进步,如乳癌,卵巢癌,肺癌,胃癌,食道癌,胰脏癌,
膀胱癌,大肠直肠癌,和恶性肋膜间皮瘤等.在另一方面,虽然有如此多的新一代化疗药物,
许多大规模的临床试验却指出,癌症整体存活率并没有随著使用更多化疗药物而有更进一步
增加,反倒是毒性变多了,抗药性的问题也依然存在(1,2).
为了进一步改善治疗成绩,发展低毒性的治疗,科学界与药厂於是利用癌症分子生物学
深入了解,寻求新的药物作用标靶.这些可能成为药物作用的标靶包括了癌细胞具有的特殊
抗原,特殊生长因子受体,肿瘤血管新生相关因子,癌细胞特殊讯息传递路径中的各类分子,
及癌细胞内细胞周期和细胞凋亡之*分子.这些重要的分子标靶多数因为肿瘤形成过程中
的基因突变,甚至是病毒感染而过度表现於癌细胞,进而影响肿瘤的存活,增殖,局部侵犯
及远端转移.发展新的药物来*这些重要的标靶很可能在不增加化学治疗毒性的情况下提
高癌症的治疗成绩(3).这也就是癌症的分子标靶治疗(molecular-targeted therapy)的概念.
一个理想的分子标靶应有下列特点:(1)大多数癌细胞有此标靶且大量表现,(2)与癌
症的致病机转相关,(3)与癌细胞的生存功能有关,(4)其功能对正常细胞则非必要或较少
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表现,(5)此分子标靶在肿瘤中少有变异性或突变率低,(6)不易由细胞表面脱落或分泌(2).
自1990年代末期起,标靶治疗的新药如雨后春笋般推出,许多药物都有令人惊喜的疗
效,并且已经上市.兹简单於此篇章介绍临床肿瘤学之分子标靶治疗,并把内容大致分为单
株抗体,表皮生长因子受体相关标靶,血管新生相关标靶与讯息传递路径有关的标靶.
二,单株抗体(monoclonal antibody)
为了方便说明,把与表皮生长因子受体有关的单株抗体(如cetuximab和trastuzumab)
及与血管新生相关的单株抗体(如bevacizumab)放在后文有关章节再讨论,这裏介绍的是
治疗白血病(leukemia)及淋巴瘤(lymphoma)的单株抗体.
1. 理论基础
单株抗体是一种经基因转殖技术制造的免疫球蛋白,可区分为抗原接合区(Fab domain)
与Fc区(Fc domain).单株抗体的抗原结合区接合癌细胞上的特殊抗原后,可能经由三种
机转对癌细胞产生毒杀作用:(1)抗体依赖型吞噬细胞毒杀作用(antibody-dependent cellular
cytotoxicity): 经由Fc区活化具有Fc受体的自然杀手细胞或毒杀型T细胞,对癌细胞产生
毒杀作用.吞噬细胞上的Fc受体的变异性,会影响受体与单株抗体Fc区接合能力(binding
affinity)的强弱程度不一,而影响单株抗体的疗效,甚至会造成抗药性.(2)补体依赖型细
胞毒杀作用(complement-dependent cytotoxicity): Fc区活化补体形成膜攻击复合体
(membrane attack complex)造成癌细胞的崩解.(3)抑制表面受体相关的细胞内讯息传
递:单株抗体接合癌细胞表面的受体标靶后,使受体进入细胞并减少受体与胞外的生长因子
结合,如此可以影响特殊讯息传递路径造成细胞凋亡(图一).
一个理想的标靶抗原只在肿瘤细胞上表现,或是除了癌细胞外仅在非维生器官上表现,
使单株抗体不致对正常细胞有太多伤害.标靶抗原在肿瘤细胞上表现率要高且不易突变.另
外标靶抗原被破坏后会影响癌细胞的重要生理功能及存活.理想的标靶抗原不会从肿瘤细胞
脱落或分泌,避免单株抗体在接合癌细胞前就在循环中被这些脱落的抗原中和.当单株抗体
接合上标靶抗原后,抗原本身最好不会有一连串构造调整的变化,如此才能确保最佳的抗癌
效果.
单株抗体的制备可以是(1)都是老鼠来源的免疫球蛋白(murine antibody,药名以momab
结尾),(2)一半老鼠一半人体来源的复合抗体(chimeric antibody,药名以ximab结尾),(3)
类人体来源的单株抗体(humanized antibody,药名以zumab结尾).鼠源的单株抗体容易
在使用於人体后,在体内产生人类抗老鼠免疫球蛋白的抗体(human anti-mouse antibody,
HAMA),导致输注时的不良免疫反应(infusion-related reaction,如发烧畏寒),而减低单株
抗体的疗效.
有一些方式可以增加单株抗体的疗效,例如:(1)接上放射性同位素(radioimmuno-
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conjugate),让单株抗体接上肿瘤细胞后,兼有放射治疗之效.(2)接上细胞毒素或化疗药
物(immunotoxin or chemo-immunoconjugate).(3)接上细胞激素(如IL-2)以加强补体
及吞噬细胞毒杀作用(immunocytokine).(4)双特异性抗体,单株抗体的两个抗原接合区
之一是针对癌细胞的标靶抗原,另一个抗原接合区则会针对吞噬细胞上的特异抗原,以加强
其细胞毒杀作用(例如bispecific CD19/CD3,一端针对B细胞上的CD19,一端会接合毒杀
性T细胞上的CD3,让表现CD19的B细胞淋巴瘤,更容易被毒杀性T细胞破坏(4).(图二)
图一,抗体依赖型吞噬细胞毒杀作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC)
Immunoglobulin即免疫球蛋白,开叉处为Fab区,用来接合要被毒杀细胞上的特殊抗原;
另一边直线端即Fc区,可和自然杀手细胞(NK cell)和巨噬球(macrophage)上的Fc受体结合,
让这些吞噬细胞来进行对目标细胞的毒杀作用(5).
2. 在恶性淋巴瘤与白血病的临床应用
Rituximab(Rituxan )
Rituximab是攻击CD20的单株抗体.因为CD20在绝大部份(90%)的B淋巴瘤细胞
上都有表现,所以研发攻击CD20的单株抗体来治疗B细胞恶性淋巴瘤很自然地成为焦点.
Rituximab一开始应用在low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL),针对复
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发或对化疗具抗药性的病人每周输注375 mg/m2,连续四周.整体反应率达48%,完全缓解
率为6%,有三至四成病人发生输注抗体造成的发烧寒颤反应,但越后面的疗程就越少发生
(7).美国食品药物管理局(FDA)於1997年11月26日核准其治疗复发或对化疗具抗药性
的low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL).因为正常的B淋巴球上也有
CD20,rituximab的使用会减少B细胞数目,造成体液免疫功能下降而容易感染.以rituximab
作第一线治疗单独用於分期高但细胞形态较好,且没有症状的follicular lymphoma病人,也
有不错的成效;但是病人若有较高的乳酸脱氢酶(LDH),其治疗反应较差(8).Rituximab也
被使用在与化疗合用以增加疗效,通常是用在分期较高且有症状的病人身上.另外在经过化
疗或rituximab加化疗得到缓解后,也可用rituximab用来作维持疗法(maintenance therapy)
以保持缓解状态.
图二,双特异性抗体(bispecific CD19/CD3)作用图
此双特异性抗体有两个Fab区,一个接合上B细胞淋巴瘤上的CD19,一个接合上毒杀性
T细胞上的CD3,让毒杀性T细胞可以更直接地破坏淋巴瘤细胞(6).
Rituximab与化疗CHOP(cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,prednisolone)
合并治疗的处方称为R-CHOP,可用来治疗分期较高且有症状的low grade B or follicular
non-Hodgkin′s lymphoma(NHL).CHOP共给6个疗程,每个疗程前一天给一次rituximab,
在第一疗程开始之前及整个疗程结束之后各额外给两次rituximab;此外在第2与第3,第4
与第5疗程之间也额外给一次rituximab,共使用12次.在最近的重要研究中,针对治疗过
和没有治疗过的病人使用R-CHOP,反应率都高达100%,完全缓解率为87%,反应维持的
中位期为83.5月.至於follicular lymphoma常有的染色体14和18转位,也有很高比例在
病人达到完全缓解后消失,即所谓的分子层次缓解(molecular remission)(9).R-COP(无
doxorubicin,毒性较少)可用来治疗年纪大或体力情况较差的患者,也有不错的效果(10).另
外,rituximab与fludarabine或novantrone合并使用治疗low grade B NHL,也有极高的反
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应率及治疗维持效果(11).不过,follicular lymphoma是相当难治愈的肿瘤,就算有长达7年
的疾病控制,但最终能否治愈病人仍需更长时间的观察.正因为以上所提不错的治疗成果,
R-CHOPヽR-COP和R-FND(rituximab+fludarabine+novantrone+dexamethasone)目前已
用於测试分期较高的low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL)的第一线治
疗(12).
CHOP被公认为治疗弥漫性大细胞非何杰金氏淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,
DLBC)或其他高恶性度淋巴瘤的第一线标准化学治疗,因为有很好的疗效,而且比其他处
方有较少的毒性(13).当rituximab开始应用时,使用rituximab合并第一线CHOP治疗DLBC
的研究也开始进行.德国GELA第三期临床试验,针对60岁以上的DLBC病人,随机分配
成两组分别使用R-CHOP与CHOP.研究结果显示,完全缓解率分别为R-CHOP组76%和
CHOP组63%,达到统计上显著差异;而无论高低危险群的病人整体存活率都是R-CHOP
组较好.此外也发现若病人为Bcl-2阳性,使用R-CHOP的帮助会更大(14).至於R-CHOP
使用於60岁以下病人的成效,却一直没有很好的临床试验来证明比单用CHOP更优异.直
到2004年才有第三期的临床试验,针对60岁以下的低危险群病人使用R-CHOP与CHOP
治疗,研究结果显示两年整体存活率在R-CHOP组为95%,CHOP为85%,统计上有显著
差异(15).但是只有半数病人有大体积的淋巴结,临床上较严重的患者并没有加入,而且追踪
期还不够久,真正的疗效仍有待更久的观察与更多的临床试验来验证.
Rituximab也被应用於治疗接受干细胞移植的淋巴瘤患者.若病人在接受自体干细胞移
植前三个月内有接受过rituximab的治疗,其整体存活率比起没有使用过或大於三个月前使用
的病人较高(16).
在预后不佳的冠细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma),单独使用rituximab的效果很差,
目前的临床试验著重在以rituximab加上交替使用hyperCVAD(cyclophosphamide,
vincristine,doxorubicin,dexamethasone)和methotrexate/ Ara-C化疗;或是在自体干细
胞移植后作为维持性疗法(17).
CD20在B细胞慢性淋巴性白血病(B-CLL)的血癌细胞上亦有表现,但未曾治疗过的
血癌细胞上CD20表现较多.Rituximab用於B-CLL的治疗方式是每周给予375 mg/m2,连
续四周.在未曾治疗过的病人族群,其整体反应率为60%- 90%,而完全缓解率将近两成;
至於使用在复发或对化疗有抗药性的病人,其反应率为10%- 40%,而且少有达到完全缓解
的病人.其效果较差的原因除了CD20在这群病人的表现率较低外,因病情较严重,淋巴球
细胞在循环中过度增生,造成rituximab在血液中的半衰期变短;而且这些CLL细胞会将CD20
分泌至血液中,造成rituximab连结到真正在CLL细胞表面的CD20的比例变少.为了增加
未曾治疗过的病人对rituximab的反应率,可与化疗药物如fludarabine和cyclophosphamide
一起使用(18).
因为CD20几乎都会在Waldenstrom′s macroglobulinemia(WM)的癌细胞上表现,所
以也可用rituximab来治疗WM.初步临床试验的结果显示反应率约为三~四成.若与化疗药
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物cladribine和cyclophosphamide合用在未曾治疗过的病人身上,整体反应率为94%,完
全缓解率则为18% (19).
Yttrium-90 ibritumomab(Zevalin )与Iodine-131 tositumomab(Bexxar )
Low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL)在只有局部疾病时,是很容
易以放射疗法杀死的,因此结合放射性同位素和抗CD20单株抗体的复合物,最近成为这些
淋巴瘤的一种治疗方式.放射线同位素加上单株抗体之后,在肿瘤部位可能释放出alphaヽ
beta与gamma射线.Gamma射线能量不强,主要用在放射线同位素显像以确认肿瘤位置;
beta射线能量中等,但含盖范围较广,正常细胞可能也会造成毒害,主要用於大体积的肿瘤;
alpha射线能量最强,但含盖范围窄,通常用於清除残存的小肿瘤,较不会伤害到正常组织.
最常用的两种放射线同位素是铱90(Y-90)和碘131(I-131).两种新抗体分别为Y-90
ibritumomab和I-131 tositumomab.Y-90先得到重视是因为它比I-131在肿瘤累积较高浓
度,而且半衰期较短且不会释放gamma射线,毒性较低.另外I-131会在不同病人身上以不
同速率去碘化,去碘的过程中也会代谢掉有效的抗体成份,而分解出的碘会沉积在甲状腺,
胃黏膜,泌尿道等处,因此使用I-131 tositumomab需计算全身可能曝露的剂量.
这一类放射性同位素单株抗体的给药方式比较复杂.以I-131 tositumomab的治疗为例,
分为计量步骤(dosimetric step)与治疗步骤(therapeutic step).在计量步骤第一天先给予
没有标记放射性同位素的单株抗体,目的是清除周边循环中CD20阳性的B淋巴球,以利於
后来放射线同位素能顺利在肿瘤部位发挥作用而不受干扰.同一天再给予有放射线同位素标
记的单株抗体以显影肿瘤部位,一般是5mCi(毫居里)的I-131 tositumomab.当天与之后
的七天内共要作三次扫描以确定肿瘤位置,与计算全身曝露剂量.计量步骤开始后的第八天
为治疗步骤,会再给予一次没有标记的tositumomab,以接合在肿瘤外侧的CD20,让之后
具治疗剂量的标记抗体可以穿越至肿瘤中间发挥作用,随后给予含全身曝露剂量0.75格雷
(Gy)的I-131 tositumomab作为标准治疗.
第一期的Y-90 ibritumomab和I-131 tositumomab的临床试验显示大致有七成的整体反
应率和三成的完全缓解率,但因I-131 tositumomab为纯老鼠来源的抗体,容易产生HAMA,
会产生输注时的不良反应而减低疗效.使用这类含放射性同位素的抗体时要注意下列事项:
周边淋巴球小於5000 / L,以免浪费太多抗体於周边血液中;骨髓被淋巴瘤侵犯的比例少於
25%,以免增加骨髓抑制;另外,Y-90 ibritumomab会累积在病人的胸水或腹水中,也较易
造成骨髓抑制;使用I-131 tositumomab者必须有通畅的泌尿道以利I-131排泄,且I-131
tositumomab会造成甲状腺功能低落,或因放射线曝露来造成次发性白血病,胃癌,泌尿道
癌症等(20).
在一个针对化疗无效的low grade lymphoma与转化型(transformed)淋巴瘤病人之第
三期临床试验中,随机把病人分配到两组治疗组: Y-90 ibritumomab和rituximab.使用Y-90
ibritumomab的病人有较高的整体反应率及完全缓解率,并且达到统计上的显著差异,但是
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两组病人在存活率上并未显著不同(21).FDA於2002年2月19日核准其用於复发或对化疗
具抗药性的low grade or follicular or transformed B NHL的病人,也可以使用於对rituximab
反应不好的病人.I-131 tositumomab也於2003年6月27日以相同的适应症得到FDA核准.
最近的研究指出,以I-131 tositumomab治疗曾接受过rituximab的low grade or
transformed B NHL患者,可以达到65%的整体反应率,完全缓解率则为38%.这群病人中
有60%对之前的rituximab没有反应,由此可见I-131 tositumomab的优异疗效.进一步分
析发现,I-131 tositumomab对细胞型态较好(grade 1- 2)且肿瘤小於7公分的病人较有效.
此外I-131 tositumomab的效果与病人对之前rituximab的反应没有相关性.副作用方面,有
五成病人有严重但短暂的骨髓抑制,还有两人后来发生骨髓发育不全症候群(myelodysplastic
syndrome,MDS)(22).
在另一个最近的临床试验发现,以I-131 tositumomab来作为细胞型态第一与第二级,
且分期第三期以上follicular lymphoma的初始治疗,其整体反应率高达95%,完全缓解率
75%.骨髓侵犯越少或肿瘤越小,反应率越好;另一方面,分期越高或骨髓侵犯越严重,病
人越容易复发.多变项分析的结果显示只有骨髓侵犯程度在统计上有显著意义.整体而言,
五年无复发率为59%;完全缓解的病人,五年无复发率是77%.在完全缓解的病人中,有
20个在治疗前被证实有染色体14和18转位,其中有16人在治疗后半年此染色体转位消失
了; 这群临床完全缓解及分子层次亦缓解的病人,有八成在五年后都没有复发.所以用
I-131tositumomab为分期较高low grade lymphoma病人的初始治疗是合理的策略(23).
Gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg )
Gemtuzumab ozogamicin(GO)是由anti-CD33 monoclonal antibody和calicheamicin
毒素结合而成.CD33在急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)的French-
American-British分类M1- M4细胞上皆有表现,而CD33在正常骨髓干细胞上并不表现.所
以GO是一个治疗CD33阳性之AML的理想单株抗体.GO接合上细胞表面的CD33后,与
CD33一起进入细胞内(internalization)来产生毒杀作用.
患有AML的老年人由於较可能有其它系统性疾病,而且对化学治疗耐受性较差,化疗的
反应率不理想且容易复发,所以整体的治疗成绩十分不好.使用GO治疗患有AML的老年人,
目的就是希望藉由单株抗体的特异性与较低的毒性来提升治疗成绩.
综合3个多机构临床试验结果的分析显示,在化疗缓解后第一次复发且平均年龄61岁
的病人,相隔两周投予两剂9 mg/m2的GO,可使三成病人达到缓解.常见毒性包括:输注
GO造成的发烧寒颤,肝功能上升,肝内静脉阻塞性疾病(veno-occlusive disease,VOD).
美国FDA於2000年5月17日核准GO使用於第一次复发且大於60岁的CD33阳性AML
病人,或不适合再做化疗的病人(24).GO也可用在小於60岁的AML病人,和化疗合用以加
强初始缓解率(inction)或在缓解后强化疗效(consolidation),但若与化疗合用剂量需减
低到3-6 mg/m2,以减轻异常肝功能及VOD的机率(25).
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Alemtuzumab(Campath-1H )
Alemtuzumab是对抗CD52的单株抗体.用来治疗CD52阳性的慢性淋巴球性白血病
(chronic lymphocytic leukemia,CLL).一般的使用为每周静脉注射三次,每次30 mg,若
病人可以承受输注的反应,可治疗至12周.要注意的是,因为alemtuzumab同时抑制B和
T细胞,造成细胞免疫力下降,需同时使用预防性药物以防疱疹病毒和肺囊虫感染.在疗效
方面,在未接受过化疗的CLL病人使用后,反应率高达九成,完全缓解率约两成;若使用在
已接受过化疗的病人,整体反应率大约在33%到70%之间,而完全缓解率不到一成.使用
在T-CLL时,有50%-70%的整体反应率和40%-60%的完全缓解率.美国FDA於2001年
5月7日核准alemtuzumab用於对化疗无效的CLL病人.另外也有人尝试把化疗和
alemtuzumab合并使用,最常与fludarabine合并以治疗CLL病人,但两者合并使用有严重
的免疫抑制作用,甚至有巨细胞病毒感染的报告.也有小规模临床试验报告,用alemtuzumab
治疗CD52阳性的急性淋巴芽球性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL),能达到完
全缓解的效果(26).
另外,alemtuzumab也被用来治疗许多CD52阳性的恶性血液疾病,例如表皮T淋巴瘤
(cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)(27)ヽ第一型人类T淋巴球白血病病毒(human T-cell
leukemia virus-1,HTLV-1)相关的*T细胞白血病或淋巴瘤(alt T-cell lymphoma/
leukemia)ヽ周边T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma)ヽWM(19),及肝脾T淋巴瘤
(28).在T-NHL患者接受自体干细胞移植前,可使用alemtuzumab以清除骨髓中的残余淋巴
瘤(29).
仍在发展中的药物
Anti-CD22 monoclonal antibody
CD22通常在较成熟的B淋巴球上表现,包括发细胞白血病(hairy cell leukemia),B-CLL
的血癌细胞皆为此类型之B细胞.Epratuzumab是抗CD22单株抗体,使用於follicular
lymphoma的整体反应率为18%,DLBC的整体反应率为10%.但是有关在B-CLL的临床
使用资料很少,甚至有零星报告显示效果不好.BL-22为抗CD22单株抗体加上绿脓杆菌毒
素,此药可直接造成细胞凋亡,最早是用於发细胞白血病,现在被尝试用来治疗B-CLL(18).
Anti-HLA-DR monoclonal antibody
Apolizumab是针对B细胞上HLA-DR的单株抗体,原本设计用来治疗low grade and
follicular B NHL与B-CLL.但在针对CLL与low grade lymphoma的第一及第二期临床测试,
结果不如预期的好(18).
cAC-10-vcMMAE
何杰金氏症的淋巴瘤细胞上大多都有表现CD30,cAC-10为抗CD30 单株抗体;
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vcMMAE为一种化疗药物auristatin E,可抑制微小管(microtubule)使细胞不易*.在老
鼠实验中,使用cAC-10-vcMMAE这种单株抗体和化疗复合物治疗CD30阳性的肿瘤已有初
步的疗效(30).
抗携铁蛋白受体的单株抗体
急性型的alt T-cell lymphoma/ leukemia细胞上表现很多携铁蛋白受体(transferrin
receptor),A24是一种可攻击此受体的单株抗体,造成铁无法进入血癌细胞而造成细胞凋亡
(31).
双特异性抗体(bispecific antibody)
HRS-3/A9:针对在何杰金氏症细胞上的CD30与自然杀手细胞上的CD16.SHR-1:针
对在NHL细胞上的CD19与毒杀性T细胞上的CD3.251/22:针对在AML细胞上的CD33
与单核球上的CD64.这些双特异性抗体都还在第一期或第二期临床试验中(32).
3. 在固态肿瘤的临床应用
Edrecolomab
这是一种针对癌细胞表面的17-1A糖化蛋白的单株抗体.17-1A最常表现於大肠直肠癌
的癌细胞,在乳癌,肺癌与摄护腺癌的癌细胞上也有表现.在大肠癌第三期病人手术后给予
500 mg,之后每个月一次给予100 mg,连续四次作为术后辅助性治疗,其整体存活率高於
只有接受开刀治疗的病人.但是第三期随机临床试验显示其效果不如术后辅助性化疗(33).
Oregovomab
这是一种针对卵巢癌特有的CA-125(cancer antigen)之单株抗体,卵巢癌第三与第四
期的病人在接受完手术及辅助性化疗后使用,可作为强化治疗(consolidation),确实的疗效
有待进一步的临床试验证实(33).
其它
Y-90 anti-CEA(carcinoembryonic antigen):针对表皮细胞癌,第一,二期临床试验中.
G250:针对肾细胞癌的单株抗体.Anti-PSA(prostate-specific antigen):治疗摄护腺癌.
Anti-GD2/3(ganglioside;神经胶脂):用於治疗黑色素瘤(33).另外,Anti-VEGF单株抗体
与anti-EGFR单株抗体请见后文表皮生长因子受体与血管新生部分的介绍.
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三,表皮生长因子受体相关的分子标靶治疗(epidermal growth factor
receptor-related molecular-targeted therapy)
1. 表皮生长因子受体在癌细胞的重要性
表皮生长因子受体有四种: (1)ErbB-1(又称EGFR);(2)ErbB-2(又称HER-2/Neu);
(3)ErbB-3;(4)ErbB-4.这些受体延伸至细胞内的部份,除ErbB-3外,皆具有酪胺酸激
酶(tyrosine kinase,TK),当TK和ATP接合后会将细胞内受体上的酪胺酸根磷酸化,进而
活化下游的讯息传递路径来刺激细胞生长.
表皮生长因子(EGF)是一种生长促进因子,会接合到具有表皮生长因子受体的组织器
官以*许多生理机能.癌细胞会因为受体过度表现或生长因子不受*,而过度生长促进
癌化过程.具有表皮生长因子接受体的肿瘤非常多,包括了肺癌,乳癌,胃癌,大肠癌与头
颈部癌等.很多肿瘤都可能表现过量的表皮生长因子受体,而伴随比较差的预后,这表示表
皮生长因子受体的传导路径在癌化过程与癌症进展中有重要角色.
除EGF以外,alpha转形生长因子(transforming growth factor-alpha,TGF-alpha),
第一型胰岛素生长因子(insulin growth factor-1,IGF-1),及碱性纤维母细胞生长因子(basic
fibroblast growth factor,bFGF)也会接合上表皮生长因子受体,但至今尚未发现可连结上
ErB-2的生长因子.受体接合这些生长因子后会双体化(dimerization),可以形成homodimer
(两个一样的受体)或heterodimer(两个不同的受体).ErbB-2最容易和别的受体形成
heterodimer.最常见的三种heterodimer为ErbB-2/ErbB-3,ErbB-2/ErbB-4,ErbB-1/ErbB-4.
ErbB-2/ErbB-3是最强而有力促成细胞生长转型的heterodimer.ErbB-3因为缺乏细胞内部
的酪胺酸激酶,若形成homodimer会没有生理作用.
双体化之后的表皮生长因子受体会活化彼此细胞内酪胺酸激酶区,进一步活化下游不同
的讯息传递路径,例如:(1)PI3K/ AKT路径(此路径使细胞不易进行细胞凋亡);(2)Ras/
Raf/ MEK/ MAPK路径;(3)STAT路径.以上路径的讯息传递若失去正常*,会造成细胞
过度生长,抑制细胞凋亡,增加血管新生,增加肿瘤的侵犯与转移能力.
目前已知在许多状况会发生表皮生长因子受体失去正常*,例如(1)EGF,TGF-
alpha,IGF-1,bFGF过多时;(2)表皮生长因子受体在细胞上过度表现;(3)表皮生长因
子受体产生基因变异,使其和生长因子的接合能力上升;(4)不经接合生长因子就自行双体
化,磷酸化,活化下游路径;(5)细胞内对此路径的促进因子增多,或抑制因子减少,造成
*失去平衡.以上各种情况会使细胞不受抑制地循EGFR路径不停生长,也会造成肿瘤对
化疗与放射治疗的效果不好.所以表皮生长因子受体与其下游讯息传递路径是一个重要的治
疗标靶,值得发展药物治疗(34).
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2. 临床应用
Trastuzumab(Herceptin )
25%-30%乳癌患者为HER-2/Neu阳性,而且表现者会有较差的预后且对荷尔蒙治疗有
抗性.其过度表现是因为基因的多体化(amplification),表现越强者愈
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时间：2023-07-02 03:30
