重酒石酸卡巴拉汀的药理毒理

发布网友发布时间：2022-04-22 09:35

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热心网友时间：2023-06-22 16:56

阿尔茨海默病的病理改变主要累及从前脑基底部发出至大脑皮质和海马的胆碱能神经通路。已知这些通路与注意力、学习能力、记忆力及其它认知过程有关。重酒石酸卡巴拉汀，是一种氨基甲酸类脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过延缓功能完整的胆碱能神经元对释放乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。动物实验结果表明，重酒石酸卡巴拉汀能选择性增强脑皮质和海马等部位乙酰胆碱的效应。所以，艾斯能可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认知功能障碍。另外，胆碱酯酶抑制剂可以减慢淀粉样蛋白b-淀粉样前体蛋白(APP)片段的形成。淀粉样斑块是阿尔茨海默病的重酒石酸卡巴拉汀通过与靶酶结合成共价复合物而使后者暂时丧失活性。人体服用3mg后约1.5小时内，脑脊液(CSF)乙酰胆碱酯酶活性下降近40%。药物达到最大抑制作用后，该酶活性恢复至基础水平约需9小时。阿尔茨海默病患者CSF中重酒石酸卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性，最高试验剂量为6mg，每日2次。
临床研究
艾斯能与安慰剂对照试验治疗阿尔茨海默病的疗效已被验证。经过两项为期26周服用艾斯能1～4mg/日和6-12mg/日与安慰剂对照比较及综合分析Ⅲ期临床试验资料后得到的结果证实，艾斯能可以明显改善患者的主要认知功能、全脑功能状况、日常生活能力、以及病情严重程度。由低至高的剂
用于这些研究的关键性结果测试方法如下所示：
——阿尔茨海默病评分(ADAS-Cog)：对阿尔茨海默病患者认知范围如注意力、学习能力、记忆力及语言能力等进行测试的基本系统。
——医生查房对症状变化的评定(CIBIC-Plus)：通过医生与患者和护理人员的交谈，对患者的认知、行为和功能活动能力范围的整体变化进行评定。
——进行性病情恶化评分(PDS)：指定护理人员对患者日常生活能力如上厕所、盥洗、吃饭、帮助操持家务和购物等进行评价。
研究结果表明，药物一般在第12周起效并维持至6个月治疗结束。服用6至12mg治疗的患者感到认知能力、日常生活能力和全脑功能状况均有改善。而服用安慰剂的患者病情则进一步恶化。服药达6个月后采用上述测试方法（如根据ADAS-Cog评分后发现，艾斯能治疗至第26周时与安慰剂有5分差异）评价艾斯能的疗效，结果表明患者病情恶化率降低。
根据ADAS-Cog和CIBIC-Plus有关子项目和症状的检查分别对艾斯能治疗后病情改善情况进行评定和分析。结果表明，服用艾斯能 6-12mg达26周后其ADAS-Cog有关子项目（如：思维能力、定向力、测试训练、词汇回忆、语言能力和识字能力等）都明显得到改善。