靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策
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发布时间：2022-08-22 08:15
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时间：2023-12-14 17:11
靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策
你知道靶向抗肿瘤药物的不良反应有什么吗?你对靶向抗肿瘤药物的不良反应了解吗?下面是我为大家带来的靶向抗肿瘤药物的不良反应的知识，欢迎阅读。
1.1 皮肤毒性
皮肤毒性多见于靶向作用在表皮生长因子受体(EGFR)的临床药物，包括主要用于晚期非小细胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼，及主要用于转移性结直肠癌的人工合成的单克隆抗体如西妥昔单抗、尼莫珠单抗等。该类药物对皮肤、毛发和指甲具有特殊的毒副反应，最常见的包括痤疮样皮疹、皮肤瘙痒、手足综合征、脱发和色素沉着等，其中最突出的是类似痤疮的皮疹，一般在用药后两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位，对于轻度皮疹可局部涂抹皮肤外用药，同时保持身体清洁及皮肤湿润，通常可明显缓解。多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼和舒尼替尼亦可引起手足综合征，发生率分别为30%和19%，其中索拉非尼引发3～4 级手足综合征的发生率为6%，其表现为痛感强烈、皮肤功能丧失，对于此类患者需要停药，需待毒性反应降低为1 级后再恢复原用药剂量。
因此，在口服靶向治疗药物之前应先告知病人服药后可能出现的皮肤不良反应相关症状，并叮嘱患者养成良好的生活习惯且避免日晒。患者对于皮肤不良反应一般可耐受，其防治首先应确定病变程度，轻度及中度不良反应可进行简单的临床处理，不需要更改药物剂量。而经处理后不能缓解的重度皮疹则考虑减量或者停药。
1.2 心血管毒性
心血管不良反应主要包括高血压、心肌缺血/ 梗死、左心室射血分数下降及Q-T间隔延长等，可发生于多种靶向药物。单克隆抗体曲妥珠单抗主要应用于人表皮生长因子受体2(HER2)过度表达的乳腺癌患者，心脏的毒性为该药最常见的不良反应，其主要症状包括心悸、气促、心律失常等。因此，在使用该药前，应对患者的心功能状况进行评估，了解患者是否存在心脏疾病，在治疗期间应监测左心室功能，当曲妥珠单抗与化疗药物同时使用时，心衰发生率显著升高，因此应避免同时使用紫杉醇或蒽环类药物。一旦出现典型的心功能不全时，应停止治疗，并积极进行急救处理。
抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体贝伐单抗主要影响血管内皮细胞生成和增殖，可显著增加所有级别高血压的发生率，其对血压的影响具有剂量依赖性，高剂量组的发生率显著高于低剂量组，故对有高血压病史者要慎用。对于血压过高的患者，在用药前应遵循个体化的原则给予抗高血压药控制血压，同时建议在用药期间监测血压。舒尼替尼及索拉非尼的使用也可增加高血压的发生率，多为轻至中度，在治疗期间也应密切注意血压变化。另外，舒尼替尼引起左心室射血分数下降的发生率约为10%，对于存在慢性心脏疾病，心动过缓和电解质紊乱的患者应慎重选择并应定期监测心电图和电解质。
1.3 胃肠道毒性
此类反应在分子靶向药物的治疗中很常见，包括恶心、呕吐、食欲减退及腹泻等症状。在使用吉非替尼及厄洛替尼的治疗中，40%～60%的患者会发生腹泻]，并有研究证实对于有消化性溃疡病史的晚期非小细胞肺癌患者，使用厄洛替尼会增加胃肠道出血的风险。腹泻一般会持续至治疗结束后数日，其严重程度常与用药剂量相关，通常建议患者通过饮食调节减轻症状。在用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂克唑替尼的临床试验中，最常见的不良反应为恶心与呕吐，多为1～2 级，大部分患者耐受良好，且采取餐后用药的方式可以减少其发生。
1.4 其它
甲磺酸伊马替尼可引起水肿和水钠潴留，发生率约为50%，尤以眼睑水肿常见，轻微水肿可不作任何处理，严重水肿则考虑给予利尿剂对症处理或减停药;甲磺酸伊马替尼、吉非替尼和利妥昔单抗可引起眼睑炎等症状，但程度较为轻微，一般不影响治疗;克唑替尼在临床试验中常出现视力障碍，包括视觉缺陷、视力模糊及复视等，其不适感会在停药后消失;使用索拉非尼、吉非替尼、厄罗替尼等药物可引起口腔黏膜炎及口腔溃疡，保持口腔卫生及用无刺激性口腔清洁剂进行口腔消毒可预防并治疗其相关症状。
靶向药物少见的不良反应及其处理
2 . 1 血栓栓塞
血栓栓塞包括动脉血管栓塞(ATE)和静脉血管栓塞(VTE)。恶性肿瘤患者是血栓栓塞的'高危人群，而主要影响血管内皮细胞生成和增殖的抗VEGF 药物，可使基质下的促凝血磷脂暴露。因此，使用贝伐单抗会明显增加ATE 及VTE 的风险。ATE 主要包括脑梗死、短暂脑缺血发作、心肌梗塞等。VTE 主要包括深静脉血栓、肺栓塞及血栓性静脉炎等。索拉非尼及舒尼替尼也有心脑血管意外及血栓性疾病的相关报道，临床应用时应注意观察。
为防止血栓栓塞的发生，在治疗期间应鼓励病人多下床活动，定时对下肢进行局部按摩，并密切监测患者的血压及血栓栓塞相关症状的情况，特别是年龄大于65 岁的老年患者。如出现血栓发生的症状和体征，应给予正确的溶栓抗凝治疗。一旦发生ATE，应永久停用抗VEGF 药物。
2.2 胃肠道穿孔
胃肠道穿孔是少见却对患者生命具有潜在威胁的不良反应，其典型症状包括腹痛、恶心、呕吐、便秘、发热等。在贝伐单抗联合化疗药物的治疗中，2%～4%的患者可发生胃肠道穿孔。贝伐单抗与厄洛替尼联合用药时亦可增加胃肠道穿孔的风险，已有致死性的胃肠道穿孔报道。
目前已知的胃肠道穿孔高危因素包括局部缺血或黏膜破损。因此，患者在治疗前应进行风险评估，有慢性炎症性疾病、消化性溃疡病史及同时使用皮质类固醇、非甾体抗炎药都预示着可能发生胃肠穿孔。因此，对出现胃肠穿孔的患者应永久停药，并请专科医生会诊。
2.3 肝毒性
多数靶向药物在肝脏内代谢，肝毒性的具体表现包括胆红素升高、转氨酶升高、肝炎等。在使用甲磺酸伊马替尼治疗的最初3 个月，通常会发生转氨酶升高，而3～4 度转氨酶升高的发生率为1%～1.5%，现已有患者因严重肝损伤导致死亡的病例报道。厄洛替尼经肝脏代谢和胆道分泌，治疗过程中易发生肝损伤，最常见的肝脏不良反应为3 或4 级，并有患者在治疗中因肝肾综合征和急性肝功能衰竭而死亡的报道。
若转氨酶值高于正常值上限5 倍，应先中断甲磺酸伊马替尼的治疗，待转氨酶恢复正常时可继续治疗，但应减低剂量;而当转氨酶值再次高于正常值上限5 倍时，应终止治疗。
若总胆红素增加1 倍和/ 或转氨酶增加2 倍，应中断或停止厄罗替尼的治疗。在治疗期间应避免合用可导致肝损伤的药物和食物，如对乙酰氨基酚和乙醇等。
2.4 血液学毒性
舒尼替尼的不良反应包括具有与化疗药物类似的血液学毒性，主要表现为中性粒细胞减少及血小板减少。在治疗期间应叮嘱患者注意休息、减少会客、减少感染机会，同时建议复查血象，以便根据患者情况对给药剂量进行调整。
与蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗相关的血小板减少见于大多数患者，一般在用药的第1～14 天下降，第11 天降至最低值，在第15～21 天恢复用药前水平。血液学毒性发生率较高，特别是在与其他化疗药物联合使用时，但也易于控制，可通过预防性血小板输注减少出血风险，而无需减量治疗，但如果患者在治疗期间发生4度以上血小板减少，则应暂停使用硼替佐米。
2.5 蛋白尿
蛋白尿是VEGF 抑制剂共同的不良反应。索拉非尼及舒尼替尼也有患者出现相关性蛋白尿的报道。蛋白尿通常呈可逆性，大多数无症状，对于接受VEGF 抑制剂治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿，对出现蛋白尿的病人应控制其蛋白摄入并嘱其注意休息。一旦出现了肾损伤或者肾病综合征，则必须停药并进行积极的对症治疗。
2.6 神经系统毒性
有些靶向药物的长期应用可导致神经系统的不良反应，其主要表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、肌无力、不同程度意识障碍及视觉异常。影虽然并不常见，但若是发生时处理不当，可使患者留下神经系统后遗症甚至导致死亡，故应当引起足够的重视。
2.7 呼吸系统毒性
间质性肺炎(ILD)主要临床表现为干咳、不同程度的呼吸困难、*性通气障碍及弥散功能减低、伴低氧血症。多见于口服吉非替尼，一旦确诊为吉非替尼所致的ILD，须立即停药并积极应用高剂量糖皮质激素治疗，以避免造成肺部的不可逆病变。另外，有报道指出使用厄罗替尼及硼替佐米亦可引起ILD。
用于治疗晚期肾癌患者的mTOR 抑制剂依维莫司具有免疫抑制作用，其主要不良反应是非感染性肺炎。对于情况严重的患者，可能需要下调剂量或中断给药，并使用皮质类固醇进行治疗。
2.8 甲状腺功能减退
甲状腺功能减退在使用舒尼替尼的治疗中较为常见。在使用舒尼替尼治疗期间应注意检查促甲状腺激素(TSH)，而在使用其它靶向药物治疗期间如出现相关临床症状，也应进行TSH 的检查。治疗过程中，若TSH>10 mIU·L-1，则可根据患者年龄、有无心脏疾病等因素，及时给予左旋甲状腺素进行激素替代治疗，同时根据临床及实验室结果对用药剂量进行调整。激素替代疗法可使以疲乏为主的大部分症状得以改善，因此一般不建议减量或停用药物。
应当充分意识到靶向抗肿瘤药物不良反应的多样性和严重性，注意用药细节，使这类药物更好地发挥作用。
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