影响药物在肝脏代谢的因素

发布网友发布时间：2022-04-29 03:12

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热心网友时间：2023-02-08 23:05

(1)年龄的影响:年龄对药物性肝内代谢的影响较大。新生儿及幼儿因发育不成熟，肝脏药酶系统活性相对较低，特别是刚出生时更低，有些酶仅为*的30%。所以，有些新生儿出生后会出现新生儿生理性高胆红素血症。老年人由于肝血流量仅为青年人的40%-50%，肝脏血流量的减少造成药物在肝内的代谢速度减慢。
随着年龄的增长，功能性肝细胞的数量也在日益减少，肝脏内清除率减弱，使得肝脏的药物代谢速度减慢。

(2)性别、虽然性别对药物在肝内代谢的影响小于年龄因素，但男女性之间对某些药物的代谢存在着差别，男性对有些药物的代谢能力下降，而女性则没有这一随年龄增加而代谢作用下降的趋势。

(3)营养状况:几种因素中，营养状况对肝内药物代谢的影响最小。当严重的营养不良时，才会引起肝脏病变及对药物代谢产生影响。营养不良的人多吃一些高蛋白的食物就可以改善这种影响并调节药物代谢。

(4)基因多态性:这里主要指P450的遗传多态性，每一个人的基因是不同的，几乎没有一个人的基因是相同的，即便是同一种族中，不同的人也存在差异，以致造成对药物代谢非常之大的个体差异，这也会影响药物的药理作用、不良反应和致癌的易感性等。

(5)药物的异构体:虽然有些药物化学分子式相同，但其立体化学结构不同，称为同分异构体。由于这种异构体的存在，药物的药理作用就不一样，代谢途径及方式也不一样，引起肝损害的程度也不同。

以上这些因素可以解释为什么在不同的个体中，药效和不良反应会出现的差异。

热心网友时间：2023-02-09 00:23

影响代谢的因素较多，其中包括基因多态性、饮食、性别、吸烟、饮酒和疾病等（图1）。这些因素或增强药物清除，导致药物治疗失败；或抑制药物消除，导致不良反应（图1）。下文将对影响药物代谢的主要因素进行讨论。

图1　影响药物代谢的主要因素
01
基因多态性
基因多态性的重要性在于确保单一毒素、细菌或病毒无法消除整个生物群体。基因多态性体现在编码蛋白的DNA上单个核苷酸的差异或整条基因的不同，从而造成编码蛋白中某个氨基酸或整个蛋白序列的变化，导致一部分个体表达的蛋白与其他群体所表达的在结构与功能上具有显著差异。基因多态性指的是存在于1%以上群体的基因变种。多态性蛋白的功能一般较正常（野生型）蛋白的弱，甚至功能完全丧失。
常见的基因多态性是由单一核苷酸置换引起的，意味着编码蛋白上某一个氨基酸的不同，被称为单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）。基因多态性来源于变异，普遍存在于人群中。代谢酶的基因多态性可导致药物治疗失败（适用于药物是前药的情形，前药需要由代谢转换成活性代谢物而产生药效）或产生毒副作用，降低药物耐受程度（适用于本身具有药理活性的药物，代谢酶多态性导致药物蓄积、浓度过高）。
02
年龄
早在20世纪50年代，人们就认识到年龄可影响药物代谢与清除。一般而言，老年人由于代谢系统效率降低，药物清除能力也降低。新生儿（小于4周龄）由于体内代谢酶发育不成熟，代谢清除药物的能力有限，故这两种情形均可能造成药物在体内蓄积而导致毒性。
当年龄超过70岁时，人体许多机能急剧下降，其中包括药物清除能力。值得注意的是，除了CYP1A2活性有所降低外，其他主要CYP活性不发生改变。影响老年人药物清除的因素实际上是生理变化，如肝、肠血流量降低，肾功能下降和脂肪堆积等。相比于30岁的青年人，60～70岁老年人的肝血流量减少了约40%。因此，老年人对高固有清除率药物的清除会有所减少。例如，普萘洛尔（propranolol）在老年人体内的清除率下降了50%。
新生儿中CYP活性是成年人的1/3～1/2，无法较好地完成经CYP代谢药物的清除，药物半衰期可延长至成年人的10倍以上。新生儿肝脏内CYP表达过低，如CYP2C是成年人的10%～20%，CYP2E1是成年人的10%，而CYP1A2表达极低。咖啡因（CYP1A2底物）在早产儿体内的清除率约为成年人体内的1/9。
新生儿体内UGT表达也较低，是导致新生儿黄疸的主要原因（因无法较好地清除胆红素）。相比于成年人，经UGT代谢药物（如劳拉西泮、吗啡、齐多夫定和丙泊酚）在新生儿体内的清除率可降低＞75%。肾功能不全也是影响新生儿药物清除的因素。经由肾脏清除的药物（如西咪替丁、万古霉素和氨苄西林）在新生儿体内的清除率不到成年人的1/3。药物代谢清除障碍在早产儿中尤为严重。早产儿代谢清除药物的能力不足足月儿的一半。
此外，药物在新生儿体内的吸收也可能发生改变。由于肠道发育不成熟，新生儿一般具有较高的肠道通透性和药物吸收率。
03
饮食
食物中含有大量的化合物，其中包括抗氧化剂、植物毒素、防腐剂、多酚、多环芳烃和环境污染物。食物来源的化合物可能像药物分子一样影响代谢酶的表达和催化活性。植物（如茶）含有数以千计的多酚类化合物，如酚酸、黄酮、二苯乙烯类和木脂素类。黄酮化合物槲皮素（quercetin）和漆黄素（fisetin）是COMT的底物，可竞争性抑制内源物儿茶酚胺和儿茶酚雌激素的代谢。烤肉中含有多环芳烃、亚硝胺和杂环芳胺，它们可诱导CYP1A1、CYP1A2、GST和UGT等酶的表达。十字花科蔬菜（西兰花、花菜、卷心菜和甘蓝）含有大量的有益物质，如多酚、硫代葡萄糖苷（glucosinolate）和异硫氰酸酯（isothiocyanate）。
西兰花中主要的硫代葡萄糖苷为萝卜硫苷（glucoraphanin），其在食物制备过程中被酶解为萝卜硫素（sulforaphane）。萝卜硫素具有多种生物活性：激活Nrf2系统，从而诱导解毒酶如GST和环氧水解酶；提高GSH水平；下调CYP3A4表达，减少类固醇产生；具有抗炎和心血管保护作用。此外，十字花科蔬菜可诱导CYP1A2表达，或对其底物代谢造成影响。
水田芥（watercress）含有异硫氰酸苯乙酯（phenethyl isothiocyanate），可抑制CYP1A2和CYP2E1活性，从而抑制香烟相关致癌物的激活。很多饮料如咖啡、茶和可乐中含有咖啡因，咖啡因主要被CYP1A2代谢，能竞争性抑制CYP1A2对其他底物的代谢。